En 1984, el investigador británico Allan Bradley, demostró que era posible generar ratones quiméricos con una elevada contribución de células pluripotentes embrionarias inyectadas en embriones preimplantacionales, en blastocistos. Los ratones quiméricos resultantes fueron igualmente capaces de transmitir el genoma de las células inyectadas a la descendencia, tras colonizar las gónadas. Ese experimento desató una serie de avances que acabaron posibilitando el nacimiento del primer ratón mutante en 1989, generado a partir de mutaciones introducidas en células pluripotentes embrionarias. Dicha tecnología, que permitió conocer la función de miles de genes del ratón (y, por comparación, de nuestros genes) fue premiada con el Premio Nobel de Medicina en 2007 y los investigadores galardonados fueron Mario Capecchi, Martin Evans (el jefe de Allan Bradley) y Oliver Smithies. Durante años esta tecnología solo pudo usarse en ratones. En 2008 se obtuvieron células pluripotentes embrionarias de rata con capacidad de colonizar quimeras, pero para el resto de especies, incluidos los primates, esta técnica no era técnicamente posible.
Casi cuarenta años más tarde, un numeroso equipo de investigadores en China acaba de demostrar que pueden repetir el experimento de Bradley en macacos, con una eficiencia paupérrima pero constatable. Han generado los primeros macacos quiméricos a partir de la microinyección de células embrionarias pluripotentes de macaco obtenidas de embriones y mantenidas en unas condiciones de cultivo muy específicas. Esas células, marcadas con un gen que colorea de verde fluorescente las células que derivan de ellas, han logrado colonizar todos los órganos del mono quimérico resultante. Entre un 20 y un 90% de las células de cada órgano se han desarrollado a partir de las células pluripotentes embrionarias originales inyectadas. Esto incluye las gónadas, los testículos (los dos monos quiméricos que han podido analizar, uno abortado y otro que ha sobrevivido al nacimiento eran machos). Lo cual sugiere que este macaco quimérico seguramente será capaz de trasladar el genoma de las células embrionarias inyectadas a su descendencia, algo que los investigadores deberán acometer en un futuro próximo.
Este es un experimento que no es novedoso en el mundo animal (sabemos hacer esto muy eficazmente en ratones desde hace cuarenta años) pero que sí lo es si consideramos los primates, como el macaco usado, como nosotros, lo cual acerca esta metodología a una posible utilización en humanos –que ética, científica y técnicamente ni sería factible hoy en día ni estaría justificada–. Repasando los números del equipo investigador permite hacernos una idea de lo que podría ocurrir si se intentara este experimento en otra especie de primates, como los humanos. Obtuvieron 206 embriones de macaco en fase de mórula que inyectaron con las células embrionarias pluripotentes. De esas mórulas 91 llegaron al estadio de blastocisto y 74 pudieron ser implantados en (nada menos que) 40 hembras experimentalmente preparadas para aceptar y mantener la gestación a término. Obtuvieron 12 gestaciones de las cuales 2 abortaron en fases iniciales, 4 durante el desarrollo del feto y 6 llegaron a término. De ellas solo uno de los macacos sobrevivió con una alta contribución quimérica de células embrionarias. Un macaco quimérico a partir de 206 embriones, una eficiencia muy baja, de aproximadamente el 0,5%.
La relevancia de este experimento abre la puerta a generar a partir de ahora monos quiméricos que porten mutaciones específicas, introducidas inicialmente en las células embrionarias pluripotentes, y que sirvan para investigar enfermedades que nos afectan a los humanos. Sin embargo, esta tecnología llega tarde, diez años tarde. Desde 2013 sabemos usar las herramientas CRISPR de edición genética que son muy útiles para mutar genes de forma muy precisa y específica directamente en embriones de cualquier especie animal. En 2014 ya fueron usadas para generar macacos mutantes sin necesidad de usar monos quiméricos ni células embrionarias pluripotentes. Es decir, biológicamente es un avance significativo lograr generar estos macacos quiméricos a partir de células pluripotentes embrionarias, pero en la práctica casi todo lo que podríamos hacer con esta técnica ya lo podemos hacer desde hace años gracias a las herramientas CRISPR.
Las eficiencias muy bajas en la generación de macacos quiméricos se parecen mucho a las que se obtuvieron cuando 21 años después de conocer el nacimiento de la oveja Dolly, el primer mamífero clonado a partir de células adultas, se obtuvieron en 2018 los primeros macacos clonados, con una eficiencia similar a la reportada para la oveja más famosa, de nuevo alrededor del 1%.
Finalmente, es importante reseñar que este experimento, que se publica en la prestigiosa revista Cell, no podría haberse realizado en Europa, dado que nuestra legislación europea sobre experimentación animal impide usar primates no humanos como estos macacos en experimentos científicos –a no ser que se trate para investigar enfermedades muy graves, mortales, que nos afecten a nosotros–. Dado que este experimento es una primera prueba de concepto y no persigue investigar ninguna enfermedad, no hubiera obtenido el permiso necesario para acometerlo en ningún país de la Unión Europea. Esto explica por qué todos los avances en biología de reproducción de primates no humanos que vamos conociendo en los últimos años derivan de experimentos realizados en China, Estados Unidos, Japón y Corea, y no desde Europa.