En octubre de 2022 el laboratorio de Sergiu Pasca, desde la Universidad de Stanford, sorprendió al mundo inyectando neuronas derivadas de organoides de cerebro humano (minicerebros simplificados en cultivo, desarrollados a partir de células troncales) en el cerebro de una rata en desarrollo, usando ratas recién nacidas atímicas (y por lo tanto incapaces de rechazar las células humanas). Aquellos cerebros quiméricos de rata, con neuronas humanas, crecieron con normalidad, a medida que el animal continuaba su desarrollo, y las células humanas se interconectaron con las neuronas de la rata hasta incluso establecer circuitos somatosensoriales funcionales. Los autores demostraron que la excitación de los bigotes de la rata activaba las neuronas humanas, confirmando que esas células estaban totalmente encajadas e intercomunicadas dentro del cerebro de la rata. Lógicamente, aquel estudió suscitó dilemas éticos, asociados a la creación de quimeras, limitadas en principio al cerebro, pero en la que se mezclaban neuronas humanas y neuronas de rata. La posible utilidad (y por ello, la justificación ética) de este experimento residía, según contaban los autores, en ser una aproximación para validar funcionalmente el estado no solo de neuronas humanas de personas sanas, sino especialmente de neuronas derivadas de pacientes con trastornos neurológicos, en los que habitualmente es muy difícil descubrir qué puede estar fallando en la función neuronal. Aquel artículo de hace menos de dos años seguramente abrió las puertas a los dos artículos que hoy conocemos, en los que dos equipos de científicos, trabajando de forma independiente, demuestran que las células troncales de rata son capaces de complementar y restituir regiones cerebrales genéticamente inhabilitadas en embriones de ratón.
En primer lugar, el laboratorio de Jun Wu, desde la Universidad de Texas Southwestern, en Dallas, reporta un sorprendente experimento en el que inactiva en embriones de ratón un gen (Hesx1, usando la tecnología CRISPR de edición genética, que es necesario para el desarrollo del cerebro anterior y, por ello, los ratones que derivarían de estos embriones carecerían de esta región cerebral frontal. Sin embargo, en el estadio de blastocisto, los investigadores inyectan células troncales pluripotentes embrionarias de rata, y estas acaban complementando el déficit neuronal y rellenan el cerebro anterior del ratón, que ahora se forma a partir de las neuronas de la rata, a partir de las células troncales inyectadas. La cabeza y el cerebro de la rata es mayor que la del ratón. Sin embargo las neuronas de rata crecen al ritmo y rellenan el espacio que les corresponde en el ratón, como si fueran neuronas de ratón, que, hasta donde pueden confirmar los investigadores, se comportan con normalidad.
El segundo experimento, desarrollado por el laboratorio de Kristin Baldwin, desde el Instituto Scripps en La Jolla y la Universidad de Columbia en New York, tiene una estructura similar. En esta ocasión los investigadores usan dos estrategias distintas para eliminar o silenciar genéticamente (mediante una estrategia de mutación condicional con el sistema Cre/loxP) las neuronas de ratón que dan lugar al bulbo olfativo, situado en la parte más anterior del cerebro. Y a esos embriones de ratón sin bulbo olfativo o con bulbo olfativo pero inactivado (y por lo tanto, anósmicos, incapaces de percibir ningún olor) les inyectan células troncales pluripotentes de rata que acaban colonizando o complementando el bulbo olfativo inexistente o no funcional del ratón con neuronas de la rata, recuperando así los ratones su capacidad olfativa. Este experimento demuestra, más allá del anterior, que la complementación no es solo estructural, rellenando o complementando las neuronas de rata el espacio o la función que deberían realizar las neuronas olfativas del ratón, sino totalmente funcional. Los ratones recuperan el olfato gracias a las neuronas olfativas de la rata. Aunque el olfato recuperado todavía no sea equivalente al de los ratones control.
Sin duda se trata de avances muy notables en neurociencias que permitirán abordar ahora muchos otros experimentos de complementación. No parece que todas las regiones del cerebro en desarrollo de una especie puedan complementarse por igual, con el mismo éxito, con las neuronas de otra especie. Sin embargo, es importante destacar que el hecho de que las conclusiones similares las obtengan dos laboratorios trabajando de forma independiente, refrenda la robustez y credibilidad de sus conclusiones y confirma la utilidad y aplicación de esta novedosa aplicación de complementación neuronal a partir de diferentes especies.
Adicionalmente, al usar ambos equipos quimeras cerebrales entre ratones y ratas los aspectos éticos asociados a estos experimentos son mucho más limitados a los que se suscitarían si se incluyeran células humanas. Creo que es un gran acierto de los dos laboratorios explorar estos experimentos de complementación usando dos especies de roedores, como la rata y el ratón, separados evolutivamente unos 20 millones de años. Las conclusiones que puedan derivarse tras esta serie de experimentos en roedores permitirán en un futuro desarrollar aplicaciones en humanos, pero ya serán abordadas con mucho más conocimiento básico de los procesos neuronales asociados a estos experimentos de complementación.