La generación CRISPR (The CRISPR Generation)

Por Lluis Montoliu, el 29 agosto, 2021. Categoría(s): diagnóstico genético • divulgación científica • edición genética • ética • experimentación animal • expresión génica • genética • historia de la ciencia • integridad científica • política científica • Premio Nobel • terapia génica • transgénesis ✎ 4
Portada de libro «The CRISPR Generation. The Story of the World’s First Gene-Edited Babies» (La generación CRISPR. La historia de los primeros bebés editados genéticamente en el mundo), escrito por Kiran Musunuru (publicado por BookBaby, 2019). Fotografía: Lluís Montoliu

La primera vez que oí hablar de Kiran Musunuru fue a través de una referencia a su cuenta de twitter, a finales de noviembre de 2019. Me sorprendió un hilo que empezó el 25 de noviembre de 2019 que empezaba diciendo «Today is the 1-year anniversary of @antonioregalado breaking the news about Chinese scientist He Jiankui (JK) using gene-edited human embryos to establish pregnancies. It’s time to break the silence. (thread)» (Hoy es el primer aniversario del reportaje de Antonio Regalado acerca del científico chino He Jiankui que usó embriones humanos editados para establecer gestaciones. Es el momento de romper el silencio (hilo)». Musunuru se refería a la noticia que había adelantado el periodista Antonio Regalado para MIT Technology Review el 25 de noviembre de 2018, un día antes que el mundo se enterará del infausto experimento realizado por He Jiankui, que él mismo explicó por YouTube y a través de un artículo acordado con Associated Press. De hecho, entonces caí en la cuenta que Musunuru había sido uno de los investigadores que había comentado (y rechazado vehementemente) la noticia publicada por la periodista Marilynn Marchione desde AP.

En la segunda entrada de dicho hilo Musunuru aclaraba qué quería decir con «es el momento de romper el silencio». Confesaba que él había conocido el nacimiento de las dos niñas gemelas chinas, Lulu y Nana, cuyo genoma había sido editado por He Jiankui hacía exactamente un año y una semana, es decir, una semana antes que el mundo descubriera horrorizado el experimento realizado por He. Marchione le había remitido (a él, y a otros científicos) el artículo que había escrito He Jiankui y sus colaboradores describiendo su experimento, para pedirle su opinión, como la propia Marchione había confirmado. El hilo continuaba con una serie de entradas en las que Musunuru detallaba por qué aquel manuscrito (que nunca fue publicado, a pesar de haberse enviado a las revistas Nature y JAMA) no solo ilustraba un desastre ético sino también un desastre científico. Musunuru ilustraba cada tuit del hilo con figuras de ese manuscrito. La sorpresa llegaba en la décima entrada del hilo, en la que Musunuru anunciaba la publicación (cuatro días después, el 29 de noviembre e 2019) de un libro, escrito por él, con un título que no dejaba duda alguna: The CRISPR Generation. The story of the World’s First Gene-Edited Babies (La generación CRISPR. La historia de los primeros bebés editados genéticamente en el mundo). El hilo seguía con dos entradas adicionales, animando a quienes no pudieran esperar a adelantarse y hacerse con la versión electrónica del libro (eBook), ya disponible.

Sinceramente me pareció una campaña de marketing perfecta, lanzada sorprendentemente por un científico. Un año después de que conociéramos el desgraciado experimento. Con conocimiento privilegiado de un artículo que nadie más en el mundo conocía (excepto quienes habían recibido copias de Marchione, y, lógicamente, los revisores de las revistas a las que He Jiankui había intentado convencer para publicar su manuscrito). En días sucesivos el propio Musunuru seguiría con la campaña de autopromoción de su libro con un estilo que no me acababa de convencer, así que decidí que no me apetecía leerlo. A principios de diciembre de 2019, algunos fragmentos del manuscrito de He Jiankui fueron sacados a la luz pública de nuevo por Antonio Regalado (pero no el artículo completo), aunque eran suficientes para (tal y como había señalado Musunuru) convencernos de que el experimento diseñado por este investigador, esto es, la inactivación del gen CCR5 en estos embriones mediante CRISPR para reproducir la famosa deleción delta32 que tornaba a sus portadores en homocigosis virtualmente resistentes a la infección por el HIV, causante del SIDA, no había funcionado. No había conseguido establecer la mutación delta32, y sí otras, desconocidas, que los propios investigadores habían descubierto al hacer un diagnóstico genético preimplantacional (DGP), extrayendo unas pocas células de aquellos embriones editados. Constataron la presencia de diversas mutaciones, el hecho de que los embriones eran mosaico (con células portadoras de diversas modificaciones genéticas o con el locus intacto) y la presencia de mutaciones no deseadas en otras partes del genoma. En definitiva, supieron de antemano que el experimento NO había salido bien, pero sin embargo (y esta fue seguramente la mayor de las inconsciencias del experimento) decidieron seguir adelante, engañando a los ginecólogos que les ayudaron, e implantaron los embriones editados, que dieron lugar a las gemelas Lulu y Nana. Un episodio terrible de la historia de la ciencia que pasará a los anales como uno de los mayores desastres científicos y éticos cometidos por investigadores. He Jiankui acabarían siendo condenados a multas económicas, prisión e inhabilitación, a finales de 2019.

La próxima vez que el nombre del autor de este libro, Kiran Musunuru, se cruzó en mi camino fue recientemente, en mayo de este año 2021, cuando descubrí con alborozo y admiración su artículo, publicado en la revista Nature, en el que describía los sorprendentes resultados obtenidos al aplicar editores de bases, unas variantes CRISPR que permiten cambiar algunas bases sin necesidad de cortar las dos cadenas del ADN, diseñadas originalmente por el laboratorio de David Liu (BROAD) cinco años antes y posteriormente optimizadas. Musunuru y sus colegas habían utilizado un editor de bases ABE (que convierte A en G) para inactivar el gen PCSK9 en el hígado de macacos, logrando un descenso significativo de los niveles circulantes de lipoproteínas de baja densidad (LDL)/colesterol en su plasma (PCSK9 es un represor del receptor de las LDL, en ausencia de PCSK9 aumentaba la expresión del receptor, que retiraba más LDL del torrente sanguíneo y esto tenía como consecuencia un beneficiosa reducción de los niveles circulantes de LDL/colesterol y, con ello, una consiguiente reducción de los riesgos de tener accidentes cardiovasculares. Un fantástico ejemplo de cómo con unas variantes CRISPR podía mejorarse el estado de salud de estos primates no humanos. Este estupendo artículo me reconcilió finalmente con Musunuru y tardé pocos días en encargar su libro «La generación CRISPR» que reservé para leer y reseñar durante mis vacaciones de verano.

¿Quién es Kiran Musunuru? Es un médico, cardiólogo (interesado en la enfermedad de la arteria coronaria, la patología cardiovascular más común, principal causa de la muerte de hombres y mujeres en EE.UU.), e investigador experto en genética médica actualmente profesor en la UPENN, tras haber pasado por diversas instituciones famosas en EE.UU. Su trayectoria y resultados científicos más relevantes que ha obtenido a lo largo de su carrera científica resultan evidentes de la lectura de su libro «La generación CRISPR«. El libro, de 241 páginas, está dividido en 12 capítulos y un prólogo. Es un libro de lectura fácil, sencilla, pensado para lectores no expertos, en el que transpira más una visión médica del tema (no por casualidad el autor es médico, además de investigador) que una visión científica, al omitirse muchos detalles técnicos y resumirse o simplificarse muchos de los experimentos. El lector mínimamente informado puede encontrar el libro excesivamente simple, pero para lectores alejados de la ciencia pero con interés en las nuevas tecnologías sin duda lo disfrutarán, pues resulta fácil de seguir y entender. Quizás por ello el libro no contiene referencias bibliográficas, ni notas al pie, ni índice onomástico, como sí tienen los otros tres libros reseñados de Doudna/Sternberg, Davies, Isaacson, y también mi libro Editando Genes (que tiene referencias y notas al pie, pero tampoco tiene índice onomástico).

Tras un brevísimo prólogo, apenas dos medias páginas, en el que el autor deja claro el subtítulo del libro (La historia de los primeros bebés editados genéticamente en el mundo) insinuando que este será el tema principal del libro, el lector puede sentirse entre agradecido, sorprendido o decepcionado pues debe enfrentarse a una larguísima introducción de más de 130 páginas (los primeros siete capítulos del libro) en las que Musunuru detalla las bases científicas de la edición genética y la evolución histórica que llevó a que fueran descritas las herramientas CRISPR por Doudna y Charpentier en 2012 y su aplicación confirmada en células humanas a partir de 2013. Musunuru también aprovecha estos primeros capítulos para transmitir al lector su conocimiento y uso de las herramientas de edición genética (primero las ZFN, luego TALEN y finalmente las CRISPR) en sus diversos proyectos de investigación, encaminados a intentar mejorar la salud cardiovascular de las personas, corrigiendo o interfiriendo con la expresión de genes (a nivel pre-clínico, en modelos celulares o animales) cuyas consecuencias podrían tener beneficios terapéuticos (como confirma su reciente artículo sobre PCSK9). Una de las perlas que creo aporta su libro es la confirmación de que, a principios de 2012, formó parte de una solicitud de proyecto de investigación al NIH junto a Feng Zhang para explorar el uso de las CRISPR como herramientas de edición genética en células humanas, lo cual confirma, de forma independiente, lo que siempre ha defendido Zhang y el Instituto BROAD, que su interés por las CRISPR es anterior a la publicación de Doudna y Charpentier en la revista Science de junio de 2012.

La temática principal del libro no rompe hasta el final del capítulo 7, cuando relata sus encuentros con la periodista Marchione, que es quien finalmente le facilita una copia del manuscrito de He Jiankui. Y es a partir de entonces, empezando con el capítulo 8 (hasta el final, capítulo 12) cuando, en mi opinión, el libro se vuelve especialmente interesante y, de alguna manera, único entre el abanico de libros CRISPR publicados. En efecto, a través del libro de Musunuru conocemos muchos de los detalles del experimento de He Jiankui gracias a que él es uno de los poquísimos y privilegiados científicos del mundo que tuvo conocimiento del artículo de He Jiankui, nunca publicado, manuscrito que la periodista Marilynn Marchione le remite el lunes 19 de noviembre de 2018, en la semana de Acción de Gracias (jueves 22 de noviembre de 2018) y exactamente una semana antes de que el mundo descubriera lo que había hecho He Jiankui. De hecho, Marchione le ruega repetidamente que mantenga una exquisita confidencialidad con este tema, que él mantiene algo más de un año, hasta el 25 de noviembre de 2019, cuando decida comunicar al mundo que él es uno de los investigadores que tuvo conocimiento del artículo de Jiankui antes de que el mundo conociera el irresponsable experimento que llevo a cabo.

Musunuru no conocía a He Jiankui (aunque luego revisa sus notas y mensajes y descubre que recibió varios mensajes del laboratorio de He Jiankui, incluida la revisión de un artículo de He que le solicita una revista y que él recomienda rechazar), ni su trayectoria anterior, ni estuvo en la famosa II Reunión Internacional sobre Edición Genética en Humanos, celebrada en Hong-Kong en noviembre de 2018, donde He Jiankui comunicó al mundo los resultados de su experimento (aunque la siguió, atento, por videoconferencia, lógicamente). Por eso sigo creyendo que el relato contextualizado del antes, durante y después de la noticia del experimento de He Jiankui están contados de forma magistral por Kevin Davies en Editando la humanidad. Sin embargo, la parte original innegable del libro de Musunuru es que él sí conoció, horrorizado, los detalles del experimento de He Jiankui a través de la lectura completa de su manuscrito. Y a eso dedica gran parte de los siguientes capítulos de su libro, a un análisis forense detallado de los experimentos, resaltando, primero científicamente y luego éticamente, todos los errores, omisiones, falsas o inadecuadas interpretaciones que desgraciadamente realizó He Jiankui en su experimento. Resaltando también lo que muchos dijimos en su momento, al hacerse públicas partes de ese artículo de He. Que He Jiankui pudo haber terminado el experimento al descubrir que no había funcionado. Pero no lo hizo. Por inconsciencia, desconocimiento o sencillamente por vanidad, porque le pudo su deseo de ser reconocido mundialmente como el primer investigador que generó los primeros seres humanos editados genéticamente, aunque en realidad lo que produjo fueran los primeros seres humanos mutados ex-proceso, de forma absolutamente irresponsable. Creo que este es el interés principal de «La generación CRISPR» y es la parte que más he disfrutado leyendo.

El libro finaliza con unos capítulos dedicados a comentar el incómodo círculo de amistades peligrosas que mantuvo He Jiankui con diversos investigadores norteamericanos, que tuvieron conocimiento, algunos desde dos años antes, de las intenciones del investigador chino y de la progresión de su experimento. Ninguno de ellos levantó la voz ni intentó detener el experimento, alertando a las autoridades chinas o haciendo público lo que sabían, a pesar de que muchos le pidieron explícitamente que no siguiera adelante, y, alguno sorprendentemente, mostrando una increíble condescendencia, que si iba a realizar ese experimento debería contar con la aprobación del correspondiente comité ético institucional (que He Jiankui dijo que obtuvo, aunque las autoridades chinas luego rechazaron la veracidad de tal dictamen). También repasa Musunuru, pormenorizadamente, lo que él califica como «fiasco ético histórico», discutiendo todos los aspectos del experimento, desde su falta de justificación o necesidad médica (existen procedimientos que permiten a parejas en las que tanto si la madre y/o el padre están infectados por HIV se puede impedir la infección del bebé), a la elección del gen CCR5 para este experimento (parece que Jiankui llegó a barajar el uso del gen PCSK9, en el que Musunuru era experto), o el propio documento y procedimiento de obtención del consentimiento informado de las parejas participantes en este ensayo clínico, que más parecía un contrato leonino en favor de los investigadores lleno de obligaciones por parte de las parejas, que un documento con el que estas pudieran prestar libremente su aprobación a participar en el experimento. En definitiva, un absoluto desastre. Musunuru destroza, en el fondo y en la forma, el experimento de He Jiankui con multitud de argumentos.

Musunuru deja para el final la explicación del título del libro «La generación CRISPR», generación que empieza según él con Lulu y Nana, los primeros seres humanos nacidos con su genoma editado/mutado. El libro se termina de escribir y revisar en otoño de 2019, por lo tanto meses antes de que se conociera la sentencia judicial condenatoria a He, sentencia en la que conocemos la existencia de la tercera niña, que sería, siguiendo la propuesta de Musunuru, la siguiente miembro de esta generación CRISPR. Musunuru nos recuerda los tres posibles usos de edición genética reproductiva en humanos: (1) para corregir enfermedades graves incurables que estarían asociadas al bebé nacido con certidumbre y no pudieran ser los embriones seleccionados por DGP (p.e. anemia falciforme si los padres son ambos dos afectados, Huntington de progenitores homocigotos para mutaciones dominantes) ; (2) para prevenir el desarrollo de enfermedades que podrían aparecer en el bebé y/o a lo largo de su vida (p.e. enfermedades cardiovasculares, diabetes, alzheimer…); y (3) para añadir características adicionales, mejoras, físicas o psíquicas (p.e. color de ojos, altura, inteligencia…). Ninguna de estas aplicaciones está justificada hoy en día, por el riesgo inherente que tiene la tecnología CRISPR actual y su falta de certidumbre, pero es obvio que, con el paso del tiempo y la mejora de las técnicas de edición genética, llegará un momento en el que podría estar justificado científicamente abordarlas, y entonces entrarían en juego otros valores: éticos, sociales, económicos, de justicia, etc….

Hasta aquí mi reseña del libro de Kiran Musunuru, cuya lectura también recomiendo, como los libros anteriores también comentados de Jennifer Doudna/Samuel Sternberg, Kevin Davies, Walter Isaacson y el mío propio. Todos aquellos lectores que estén interesados en el universo CRISPR sabrán encontrar aspectos destacables en cualquiera de estos cinco libros sobre el tema. Además, estos libros son complementarios, pues aportan la visión de diversos autores sobre la revolución CRISPR desde muy diferentes perspectivas: la de un médico cardiólogo investigador (Kiran Musunuru), la de dos investigadores protagonistas de la revolución (Jennifer Doudna y Samuel Sternberg), la de un ex-investigador genetista reconvertido a editor de revistas científicas del ramo (Kevin Davies), la de un escritor de biografía y profesor de historia (Walter Isaacson) y, finalmente, la de un servidor, un humilde investigador básico y genetista interesado en enfermedades raras como el albinismo y en su estudio a través de modelos animales obtenidos mediante las herramientas CRISPR. ¡Buena lectura!



4 Comentarios

  1. Estoy terminando de leer su libro «Editando genes, recorta, pega y colorea» y con cada página no dejo de sorprenderme de la revolución que la tecnología CRISPR supone para el avance , en caso de su buen uso, de las ciencias biomédicas, de la biotecnología, de la humanidad en definitiva.
    No puedo dejar de agradecerle todo lo que estoy aprendiendo y disfrutando a través de este blog y de su magnifico libro. Gracias profesor

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