Hay propuestas científicas que suenan a ciencia ficción (y quizá todavía lo sean). Sin embargo los avances científicos y tecnológicos actuales permiten plantearse y empezar a acometer estos proyectos, que pueden parecer disparatados, y que a buen seguro son muy complejos, pero ciertamente ya no son imposibles. La desextinción del mamut lanudo, animal que se extinguió hace unos pocos miles de años del norte de Europa, es uno de los proyectos de la empresa Colossal, fundada por el investigador de la Universidad de Harvard George Church, que no da puntada sin hilo y que suele cumplir lo que anuncia. En su haber encontramos hitos históricos como codificar imágenes y fotogramas de películas en el genoma de bacterias usando las herramientas CRISPR de edición genética, o el haber eliminado todas las más de 60 inserciones de retrovirus porcinos del genoma del cerdo, por mencionar solamente dos proyectos que habían resultado imposibles de realizar y eran impensables para el resto de la comunidad investigadora.

El mamut lanudo (Mammuthus primigenius) vivió durante miles de años (los restos más antiguos tienen unos 150.000 años) en el norte de Europa, perfectamente adaptado al frío, hasta extinguirse como especie hace unos 10.000 años, probablemente debido a su caza excesiva, ayudada quizá por el cambio climático. Se cree que los últimos ejemplares sobrevivieron en islas no habitadas por el hombre del norte de Siberia hasta acabar desapareciendo hace unos 4.000 años. Filogenéticamente el mamut lanudo era el pariente evolutivamente más próximo del elefante asiático (Elephas maximus), con quien compartía un ancestro común que habitó la tierra y del que separaron hace unos 6 millones de años. Por el contrario, el elefante africano (Loxodonta africana), la otra única especie de elefante que sobrevive en la actualidad, comparte con el mamut lanudo y el elefante asiático un ancestro común que vivió hace unos 7-8 millones de años. Mucho más alejado queda el mamut americano, el mastodonte (Mammut americanum), que compartía un ancestro con las tres especies anteriores del que se separó hace unos 24-28 millones de años. Por lo tanto, es el elefante asiático actual el animal más parecido al extinto mamut lanudo.

Para poder desextinguir una especie animal ya extinguida necesitamos en primer lugar sus células. O, al menos, su genoma. Esto último ha sido relativamente sencillo de obtener a partir de los múltiples hallazgos de restos de mamuts lanudos que murieron y acabaron atrapados en el hielo, en la tundra siberiana, en el permafrost, en el que han permanecido congelados durante miles de años, con un sorprendente y excelente grado de conservación. Uno de los especímenes mejor conservados es una cría de mamut, un hembra de tres a cuatro meses de edad, a la que llamaron Lyuba en honor a su descubridor, que ha permanecido congelada durante 37.000 años. A partir del material orgánico, de los tejidos relativamente bien conservados de estos mamuts congelados se ha podido obtener gran parte del genoma del mamut lanudo, aunque no en su totalidad.

Una vez obtenido gran parte del genoma del mamut lanudo lo que se propone hacer George Church, a través del proyecto de desextinción que desarrolla la empresa Colossal, es utilizar las herramientas CRISPR-Cas9 de edición genética para modificar el genoma de células de un elefante asiático y progresivamente hacerlo más parecido al del genoma que debió tener el mamut lanudo. Es decir, con las herramientas CRISPR de edición están añadiendo, borrando, eliminando, invirtiendo y, en definitiva, modificando miles de secuencias de ADN en el genoma de unas células de elefante asiático para convertirlas en lo más parecido posible al ADN del mamut lanudo. Ahora bien, dado que hay «agujeros» en el genoma del mamut (zonas no resueltas) estas se substituirán por regiones equivalentes del genoma del elefante asiático. Por lo tanto se incorpora la duda de si lo que estarán generando es un elefante asiático lanudo (un elefante asiático con pelos, como el mamut) o un verdadero mamut. Como reconoce Church, no saben cuántas modificaciones necesitarán en concreto, aunque estiman que serán menos de 500.000, que son las diferencias genéticas que existen entre los dos genomas, el del elefante asiático y el del mamut lanudo. No son cambios infinitos. Son muchos, pero ciertamente son finitos.

Suponiendo que lograran completar todos los miles de modificaciones genéticas, editadas con CRISPR, sobre el núcleo de células de un elefante asiático hasta convertirlo en algo parecido a lo que debió ser un núcleo de una célula de un mamut lanudo, el siguiente paso sería obtener un embrión que pueda gestarse para que, eventualmente, si se tiene éxito, dar lugar a una cría de mamut lanudo, que es lo que se persigue. Para ello George Church y la empresa Colossal pretenden usar la tecnología de clonación, la técnica de transferencia nuclear de células somáticas que descubrimos con el nacimiento de la oveja Dolly. Brevemente, lo que se haría sería partir de un óvulo de elefanta asiática, al cual se le eliminaría su núcleo, su material genético, que sería reemplazado por el núcleo de una de las células editadas de elefante asiático que ahora ya tienen su genoma muy parecido al del mamut. Ese embrión reconstruido empezaría a dividirse en el laboratorio, pero pocos días después debería implantarse y ser gestado. Proyectos equivalentes se han realizado con éxito mediante clonación a partir de especies (o subespecies o razas) de animales relativamente parecidos, como ocurrió con la clonación del caballo de Przewalski, acometida con éxito por otra empresa del sector: Revive & Restore, experimento con el que demostró que era posible rescatar especies en peligro de extinción. Sin embargo, resulta muy improbable pensar que la gestación de un embrión reconstruido de mamut lanudo pueda ocurrir en el útero de una elefanta asiática.

La alternativa a gestar el embrión reconstruido de mamut lanudo en el útero de una elefanta asiática es hacerlo en un útero artificial, algo extraordinariamente complejo, que de nuevo suena a ciencia ficción, pero algo de lo que hemos conocido en los últimos años avances espectaculares. Un equipo de investigadores del Hospital Pedirátrico de Filadelfia consiguió en 2017 mantener vivo y desarrollándose normalmente durante un mes un feto de oveja gracias a un útero artificial. Por lo tanto, ya hay desarrollos técnicos, que sin duda mejorarán y se optimizarán, que pronto permitirán completar gran parte de la gestación (¿quizá toda ella?) de forma extrauterina, asumiendo que los avances en la gestación extrauterina de corderos sean exportables al mamut lanudo.

Aunque todo lo anterior es ya muy sorprendente de por sí faltaba una tecnología celular que todavía no estaba disponible ni para elefantes ni mucho menos para el mamut lanudo. Faltaba ser capaces de obtener células pluripotentes inducidas, las llamadas células iPS, de características similares a las células pluripotentes embrionarias, que pudieran diferenciarse a cualquier tejido adulto, como por ejemplo gametos masculinos (esperma) o femeninos (óvulos), gametos que podrían ser usados en un procedimiento de fecundación in vitro para dar lugar a un embrión de elefante (o de mamut, en un futuro), sin necesidad de recurrir a la técnica de clonación.  Y esto es lo que parecen haber conseguido los investigadores de Colossal, a partir de un anuncio realizado, recogido en la revista Nature, y de un manuscrito científico depositado en el servidor de preprints bioRxiv.

Las células iPS fueron desarrolladas por el científico japonés Shinya Yamanaka en 2006, quien recibió el Premio Nobel de Medicina por ello en 2012, compartido con Sir John Gurdon, pionero de las técnicas de clonación en anfibios. Yamanaka descubrió cuatro factores de transcripción (OCT4, SOX2, KLF4, MYC) que son capaces de inducir, de convertir prácticamente cualquier célula somática en otra célula con características de célula pluripotente, de ahí el nombre de células iPS. Nunca antes se habían obtenido células iPS de elefante asiático y este trabajo de Appleton y colaboradores demuestra la enorme complejidad a la que se han enfrentado los investigadores de Colossal, teniendo que adaptar protocolos y desarrollar métodos específicos para obtener células iPS de elefante asiático. En particular han tenido que reducir (silenciar mediante tecnología de ARN de interferencia) la expresión de las 29 copias del gen TP53 que tiene el genoma del elefante asiático y que se supone que lo protegen frente al cáncer, que raramente presentan los elefantes. P53 es una proteína supresora de tumores, encargada de la supervisión e integridad del genoma, entre otras funciones, y cuya mutación suele estar en el origen de muchos tipos de cáncer. Se sabe que la sobreexpresión del gen TP53 impide la reprogramación que necesitan las células iPS. En este manuscrito que ahora comparten los investigadores de Colossal demuestran que estas células iPS de elefante asiático son capaces de diferenciarse en los tres linajes embrionales: mesodermo, ectodermo y endodermo, lo cual es una prueba de su pluripotencia celular.

Si es posible obtener células iPS de elefante asiático debería ser posible obtener células iPS de mamut lanudo cuando se completen los miles de modificaciones genéticas que están incorporando en el genoma de las células del elefante asiático. Y si es posible obtener células iPS de mamut lanudo podrían diferenciarse a óvulos y a esperma, siguiendo los últimos desarrollos conocidos en biología de la reproducción. Y estos gametos podrían combinarse entre sí para generar embriones que podrán gestarse. Incluso también sería posible, a partir de estas células iPS de mamut lanudo, caso de que llegaran a obtenerlas, generar los llamados embriones sintéticos, que ya es posible obtener en ratones y también en humanos, aunque, de momento, no parezcan tener capacidad de desarrollarse a término. Estos embriones sintéticos de mamut lanudo podrían resolver y hacer innecesaria la fase inicial de desarrollo embrionario, periimplantacional, que sería seguida de un crecimiento extrauterino, artificial, hasta obtener la cría de mamut lanudo.

¿Para qué quieren desextinguir el mamut lanudo?

Seguramente esta sea la pregunta que debamos hacernos, tras haber leído todo lo que ya es posible, todo lo que seguramente será posible y todo lo que todavía no es posible pero quizá lo sea en un futuro. ¿Para qué queremos (quieren, en Colossal) desextinguir un animal, el mamut lanudo, que desapareció hace unos miles de años? La respuesta a esta pregunta es diversa y tan alucinante (especialmente la segunda razón) como todo lo que circunda a este proyecto.

Las razones que se apuntan desde Colossal (y que apunta también Church) son principalmente dos:

1. Las dos especies de elefantes, africano y asiático, los mayores animales terrestres que sobreviven en la actualidad, están indudablemente en peligro de extinción. Estos proyectos encaminados a desextinguir el mamut lanudo también generarán recursos, técnicas y materiales de los que se podrán beneficiar tanto el elefante asiático como el africano para su conservación y rescate, si hiciera falta, como son los métodos de clonación, las células iPS y la edición múltiple de sus genomas mediante CRISPR.
2. Retornar los mamuts lanudos a su habitat natural (no uno, sino miles de ellos) haría que nuevamente se pasearan por la tundra siberiana y, con su peso y sus pisadas, compactaran el permafrost impidiendo que se descongelara tan rápidamente como se está descongelando actualmente, e impidiendo la liberación de gases de efecto invernadero atrapados en el hielo. También para reconvertir los bosques repletos de arbustos actuales en las estepas siberianas que antaño eran el terreno en el que vivían estos grandes animales, restaurando el entorno que una vez existió. De alguna manera la desextinción del mamut lanudo en la mente de George Church y de los investigadores de Colossal equivale a una compleja estrategia que en último término pretende, por sorprendente que parezca, luchar contra el cambio climático, contra el calentamiento global del planeta.

Finalmente yo añadiría una reflexión ética. Aunque muy difícil, parece que este proyecto de des-extinción del mamut lanudo podría ser posible en pocos años. En otras palabras, es un experimento que puede hacerse. Ahora bien, lo que deberíamos preguntarnos es si debe hacerse. Como comento en mi último libro «No todo vale«, editado por Next Door Publishers, no todos los experimentos que pueden hacerse deben en realidad hacerse. Especialmente si no estamos convencidos de sus beneficios y, en cambio, siguen siendo muy relevantes los riesgos que conllevan. Devolver al mundo actual unos animales que dejaron de existir hace miles de años, con una flora y una fauna distintas, con un clima diferente, también supone un riesgo para esos propios animales, que no podemos anticipar si lograrían adaptarse al momento y clima actuales.

Referencia cinematográfica

La lectura de este proyecto de des-extinción del mamut lanudo de inmediato nos recuerda una película mítica de ciencia ficción: Parque Jurásico, dirigida en 1993 por Steven Spielberg y basada en un libro de Michael Crichton. En esta película (que contiene una estupenda clase de genética insertada en su metraje, cuando los visitantes llegan por vez primera al parque, y que ha resistido bien el paso de los años) la des-extinción de los dinosaurios se aborda a partir de las células de la sangre de dinosaurio dentro del estomago de mosquitos que en su día picaron al dinosaurio pero quedaron atrapados en una gota de resina que finalmente se convirtió en ámbar, al fosilizarse. El genoma recuperado de aquellas células de la sangre de dinosaurio se completa con el genoma de referencia de una rana, de un anfibio, que hace las veces del elefante asiático en la película. Muchos de los experimentos que se muestran en la película tienen un cierto substrato biológico pero hay un error importante en la historia que hace que sea imposible desextinguir a dinosaurios. Estos grandes animales se extinguieron hace 65 millones de años, tras caer un gran meteorito en la península de Yucatán, aunque muchas especies de dinosaurio se habían extinguido mucho antes, como el braquiosaurio, el primer dinosaurio enorme, de largo cuello y larga cola, que sale en la película Parque Jurásico, y que desapareció hace 150 millones de años. El ADN más antiguo que hemos podido encontrar en la naturaleza apenas tiene 2 millones de años, en unas arcillas de Groenlandia. Por lo tanto no es posible, con la tecnología y los conocimientos actuales, encontrar ADN de dinosaurio para obtener su genoma. Por eso es infinitamente más sencillo des-extinguir el mamut, que desapareció hace apenas 4.000 años, antes de ayer en términos de la historia de la Tierra.

Una versión reducida de este artículo ha sido publicada en The Conversation, el 12 de marzo de 2024