Las seis razones por las que merece ser recordado Francis Mojica en la historia de las CRISPR

Por Lluis Montoliu, el 11 octubre, 2020. Categoría(s): edición genética • historia de la ciencia • Premio Nobel ✎ 11
Francisco Juan Martínez Mojica (Francis Mojica). Fotografía: BioSpain 2016, Bilbao.

Lo he repetido mil veces, en múltiples foros, y lo he escrito otras tantas. Lo he contado profusamente y en detalle en mi libro «Editando genes: recorta, pega y colorea«. He ayudado, con sumo gusto y satisfacción, a personas e instituciones a preparar sus nominaciones al Premio Nobel en favor de Francisco Juan Martínez Mojica, Francis Mojica ya para todos, microbiólogo de la Universidad de Alicante. Pero quería dejar constancia, como referencia, para la historia, de las razones, de las seis razones que yo creo justifican la respuesta para todo aquel que todavía se pregunte: ¿Por qué este investigador español estuvo tan cerca de ganar el tercer Premio Nobel para la ciencia española?

El Premio Nobel de Química de 2020 fue otorgado, merecidamente, a las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, por «el desarrollo de un método de edición genómica«. La Academia Sueca podría haber incluido a Francis Mojica, y a muchos otros investigadores, en esta terna, pero optaron por destacar solamente la labor de estas dos científicas, las dos biólogas, una microbióloga y una bioquímica estructural, respectivamente. Ellas publicaron un artículo seminal en junio de 2012 en la revista Science que significó la puesta en marcha de la revolución CRISPR actual. Ellas fueron quienes primero propusieron que los sistemas CRISPR de procariotas podrían usarse en eucariotas (o en cualquier ser vivo) para editar cualquier gen. Ellas fueron las pioneras en proponer que los sistemas CRISPR podían utilizarse como verdades herramientas de edición genética. Su trabajo, así como la investigación básica de Francis Mojica, fue reconocido por la Fundación BBVA al otorgarles, a los tres, la novena edición del Premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina en 2017. Esa fotografía de los dos investigadoras junto a Mojica, en Madrid, era la que muchos esperábamos que se repitiera en Estocolmo este año, o en algún momento. El Nobel sí cayó para las CRISPR, pero la fotografía no pudo ser.

De izquiera a derecha: Jennifer Doudna (Universidad de California, Berkeley, CA, EE.UU.), Emmanuelle Charpentier (Max-Planck Institute for Infection Biology, Berlin, Alemania) y Francis Mojica (Universidad de Alicante, España), ganadores del premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina, otorgado por la Fundación BBVA en 2017. Fotografía: Fundación BBVA.

¿Cuáles son las seis razones por las cuales merece ser destacado y recordado el trabajo de Francis Mojica en la historia de las CRISPR?

  1. Francis Mojica fue el primero en descubrir unas curiosas repeticiones de secuencias de ADN, intercaladas por secuencias distintas, en una arquea de las salinas de Santa Pola, Haloferax mediterranei. Sus resultados aparecieron publicados en un artículo científico en 1993. Las arqueas son microorganismos procariotas, como las bacterias, pero son evolutivamente muy diferentes a ellas. Francis Mojica no fue el primero en descubrir estas repeticiones y organización de secuencias de ADN tan peculiar en microorganismos procariotas. Unos investigadores japoneses las habían descubierto por primera vez en la bacteria gram negativa Escherichia coli en 1987. Unos pocos años después, en 1991, otros microbiólogos holandeses hicieron lo propio en unas bacterias gram positivas Mycobacterium tuberculosis. Ninguno de los dos equipos continuó investigando sobre estas repeticiones. Francis Mojica sí fue el primero en descubrir estas secuencias repetidas en arqueas. Francis Mojica se percató de la relevancia de que tres microorganismos tan alejados evolutivamente compartieran estructuras del genoma tan similares, lo cual sugería que derivaban de una secuencia ancestral en un antepasado común, en los orígenes de la vida, hacía miles de millones de años. A diferencia de los microbiólogos japoneses y holandeses, Francis Mojica sí decidió dedicar su vida profesional a entender estas secuencias tan características.
  2. Francis Mojica fue el primero en proponer una posible función para esta agrupación de secuencias, que alternaban pequeños fragmentos repetidos con otros que no lo eran. En 1995 propuso que esta estructura del genoma tendría algo que ver con la replicación del genoma. Esa primera propuesta de relevancia funcional para estas repeticiones no se confirmó, pero representa el primer intento de asignarle una función a un patrón tan característico del genoma de muchos procariotas.
  3. Francis Mojica fue quien inventó y propuso el acrónimo CRISPR (del inglés Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en español repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) en noviembre de 2001. Se lo contó a un microbiólogo holandés, Ruud Jansen, que acababa de descubrir los genes Cas, asociados a las repeticiones, y este incluyó este acrónimo en su publicación de 2002 (la primera que aparece la palabra CRISPR en la literatura), mencionando que lo habían acordado con Francis Mojica, pero sin incluir a Francis de coautor en el artículo. La justicia se hizo diez años después, en 2012, al publicarse el primer libro técnico sobre CRISPR, cuyo primer capítulo se lo encargaron a Francis y en él incluyó el mensaje de respuesta de Ruud Jansen de noviembre de 2001, felicitándole por el acrónimo. Afortunadamente Francis había guardado ese mensaje, que atestiguaba su paternidad sobre el acrónimo.
  4. Francis Mojica fue el primero en realizar una recopilación de los sistemas CRISPR de bacterias y arqueas, cuyo genoma había sido secuenciado. Ese trabajo pionero, publicado en el año 2000, volvía a resaltar que tal grado de conservación entre tantas especies de procariotas debía tener una trascendencia funcional, un significado biólogico. Ese trabajo iluminaría y sentaría las bases para otros trabajos posteriores que interpretaron el sentido de los sistemas CRISPR en procariotas.
  5. Francis Mojica fue el primero en proponer que los sistemas CRISPR de procariotas, con sus repeticiones y secuencias espaciadoras distintas, constituían los elementos de un sofisticado sistema inmunitario de defensa, adaptativo, que usaban bacterias y arqueas para defenderse de los virus que las acechaban: los bacteriófagos. Esta observación la realizó durante el verano de 2003 pero los resultados no los publicó hasta 2005, cuando aparecieron en la revista Journal Molecular Evolution. Francis Mojica y sus colaboradores se dieron cuenta, analizando bioinformáticamente las secuencias espaciadoras, que estas eran fragmentos de genomas de virus que habitualmente infectaban a esa bacteria o arquea. Pero que cuando tenían insertados estos fragmentos en el genoma, dichas bacterias y arqueas eran resistentes a la infección por esos virus. Había descubierto un sistema complejo y ancestral que usan los procariotas para defenderse de los bacteriófagos. Este es sin duda el hallazgo principal, la contribución fundamental de Francis Mojica a la historia de las CRISPR.
  6. Francis Mojica fue también el primero en descubrir las secuencias PAM (del inglés Protospacer adjacent motif, en español motivo adyacente al protoespaciador) unas secuencias cortas que se encontraban en los genomas de virus, adyacentes a las que eran recortadas e insertadas en el genoma de las bacterias y arqueas (los espaciadores). El protoespaciador era la secuencia del genoma del virus que daba lugar al espaciador. Esto sugería que la captura de fragmentos del genoma de los virus no era al azar sino que la bacteria preseleccionaba las secuencias adyacentes a ese PAM, que era distinto y característico de cada especie de bacteria o arquea. Esta demarcación biológica tenía mucho sentido, pues permitía a la bacteria evitar autodigerir su propio genoma, dado que los sistemas CRISPR no incorporaban la PAM, mientras que los virus sí la tenían, y por ello eran diana para las nucleasas de los sistemas CRISPR. El acrónimo PAM, que también fue inventado y propuesto por Francis Mojica, apareció por vez primera publicado en uno de sus artículos en 2009, y desde entonces se universalizó.
Aportación esencial de Francis Mojica a la historia de las CRISPR (Mojica et al. 2005, Journal of Molecular Evolution). Los espaciadores (rectángulos de colores) que estaban intercalados entre las secuencias repetidas (rombos) de los sistemas CRISPR de procariotas eran fragmentos del genoma de virus que infectaban habitualmente a esas bacterias o arqueas. Pero quienes portaban un fragmento del virus A ya no podían ser infectadas, ni ellas ni sus descendientes, por ese mismo virus. Eran inmunes a él. Esquema realizado por Lluís Montoliu.

Os habréis dado cuenta que ninguna de las seis razones que aporto para justificar el papel primordial de Francis Mojica en la historia de las CRISPR tiene que ver con la edición genética. Esto es así. Francis Mojica nunca trabajó en las aplicaciones de edición genética que se derivaron de los sistemas CRISPR que él había descubierto, que jugaban un papel de defensa frente a virus. La revolución que significó convertir ese sistema de defensa de Mojica en unas herramientas de edición genética la iniciaron Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, en 2012. Casi 10 años después de que Francis Mojica descubriera un sistema inmunitario de defensa de los procariotas, en 2003. Pero esos resultados, que aparecieron tras la publicación fundamental de Francis Mojica en 2005, hasta llegar a 2012, permitieron descubrir los componentes y mecanismo de acción de los sistemas CRISPR, interpretar cómo funcionaban y, finalmente, proponer su uso como verdaderas herramientas de edición genética. Francis Mojica sentó las bases para que los investigadores que le sucedieron pudieran observar esos mismos resultados desde otros puntos de vista y proponer nuevas aplicaciones, más allá de la propia de defensa frente a virus en las mismas bacterias y arqueas.

El descubrimiento de que los sistemas CRISPR constituían un sistema de defensa adaptativo y de base genética, realizado por Francis Mojica y sus colaboradores en 2003 y publicado en 2005, es un hallazgo superlativo en biología, y probablemente justifique la concesión de un Premio Nobel en sí mismo. Junto a otros investigadores que caracterizaron ese sistema inmunitario de los procariotas: Rodolphe Barrangou, Philippe Horvat, Luciano Marraffini, John van der Oost, de nuevo Emmanuelle Charpentier, Virginijus Siksnys….

Será difícil que en Estocolmo se vuelvan a premiar a las CRISPR, pero si el milagro ocurriera y se quisiera destacar el hallazgo de que los procariotas tienen este sistema de defensa ancestral, sofisticado y eficaz, para defenderse de los virus (una de cuyas aplicaciones es la edición genética, pero hay muchas más, como el diagnóstico o el uso como antivirales) es posible que Francis Mojica volviera a tener una segunda oportunidad.



11 Comentarios

  1. Gran artículo, para mí se merece ese premio tanto o más que las dos investigadoras, pero intuyo que hay cuestiones de filiación y politiqueo de por medio, siempre lo ha habido, por lo que desde mi punto de vista resta mucho valor a ese premio al igual que ocurre con otros

  2. Gracias Lluis por su esfuerzo divulgativo sobre CRISPR en general y sobre los méritos de Francis Mojica en particular (leí la segunda edición de su libro nada más salir en junio, y me ha ayudado enormemente a comprender el funcionamiento de estas herramientas). Dejar abierta la puerta a una segunda oportunidad de un Nobel es muy esperanzador, pero poco realista. ¿Y si se le concediera el Príncipe de Asturias a Francis en solitario por su aportación científica al esclarecimiento de la biología de los microorganismos, sin entrar en sus futuras utilidades, que no solo será la tecnología CRISPR? Podría ser una manera de empezar a reconocer el esfuerzo y la tremenda importancia de sus descubrimientos. La utilidad que se deriven de ellos es otra historia y, ojo, no siempre serán compatibles con la ética y la dignidad humana.

  3. Pero para que a Mojica le concediesen un Nobel (supongo que el de medicina), tendría que haber desarrollado un medicamento o una terapia a base de CRISPR. Hace años ya oía que mediante esto del CRISPR se podría curar el cáncer y ahora ya no sé qué pensar a este respecto.
    Por otro lado, tú mismo has escrito hoy en la entrada del 2020/04/03/crispr-y-coronavirus que: «La investigadora Jennifer Doudna, junto a otros colaboradores, ha depositado en medRxiv un manuscrito con un nuevo método de diagnóstico genético de la COVID-19».
    En definitiva, si un investigador español espera un reconocimiento importante a base de haber tenido una idea brillante (esa 5ª razón) y luego acomodarse en sus laureles: va a tener que esperar muuucho.

    1. Gracias Antonio. Creo que Francis Mojica no se acomoda en los laureles. Lo ha dicho bien claro en su mensaje de agradecimiento que yo mismo he distribuido. Ya hay tratamientos basados en CRISPR, por lo que ya se han desarrollado terapias basadas en esta tecnología que, en su origen procariota, deriva no (solo) de una idea brillante sino de una observación experimental que fue la que lanzó el campo de las CRISPR.

      1. Lamento insistir Lluis; pero no he entendido bien si Mojica ha estado desarrollando (o no): medicamentos, terapias o tratamientos para los humanos; basándose en esa observación de que los sistemas CRISPR están relacionados con los sistemas inmunológicos de base genética que tienen las bacterias y arqueas. El paso de aplicar eso a las eucariotas debe ser algo abismal y me alegro si Mojica lo hubiera conseguido.
        Y, Lluis, perdona mi atrevimiento. Suelo comentar sabiendo bien de lo que hablo, pero esto de las CRISPR me sobrepasa. Gracias por aclararnos en tu blog sobre todo este «mundillo».

  4. El caso de Mojica, me recuerda el de Fleming y la penicilina. Fue el descubridor (con matices, pues como Mojica había algún antecedente) pero no paso de ser una curiosidad de laboratorio. Los que hicieron que la penicilina fuese un medicamente «milagroso» y barato fueron Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey (lo que Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna en la edición genética). La diferencia es que Fleming se llevó (injustamente) todos los honores. En este caso es al revés.

  5. Soy sólo un diletante. Agradezco la claridad del artículo. Considero que tanto o más trascendente que la ciencia aplicada es la investigación básica que es la que ensancha el cocimiento y hace posible todo lo que viene después. Una brillante idea comprobada en el laboratorio es ciencia, no sólo una idea.

  6. Exacto: «Francis Mojica y sus colaboradores se dieron cuenta, analizando bioinformáticamente las secuencias espaciadoras, que estas eran fragmentos de genomas de virus que habitualmente infectaban a esa bacteria o arquea. Pero que cuando tenían insertados estos fragmentos en el genoma, dichas bacterias y arqueas eran resistentes a la infección por esos virus. Había descubierto un sistema complejo y ancestral que usan los procariotas para defenderse de los bacteriófagos. Este es sin duda el hallazgo principal, la contribución fundamental de Francis Mojica a la historia de las CRISPR.».

    Solo por esto,merecía el nobel.

    Es la clave.

  7. Es indiscutible que algo falla en la ciencia, más bien en su forma de premiarla. No conozco a Mojica, solo su trabajo de manera muy superficial. Su constancia y la magnitud del descubrimiento acreditan ese premio. Su trabajo es fundacional, sin él nada de lo que hoy se sabe, y sus aplicaciones sería posible.

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Por Lluis Montoliu, publicado el 11 octubre, 2020
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