Nuevos datos sobre las gemelas chinas editadas genéticamente confirman que el experimento fue tan irresponsable como parecía desde el primer día

Por Lluis Montoliu, el 8 diciembre, 2019. Categoría(s): edición genética • ética • genética • terapia génica ✎ 14
El investigador chino He Jiankui fotografiado durante la segunda cumbre internacional sobre edición genética en humanos, celebrada a finales de noviembre de 2018 en Hong-Kong. Fotografía: Science/ANTHONY KWAN/BLOOMBERG/GETTY IMAGES

Poco más de un año después de conocer el nacimiento de dos niñas gemelas en China, que habían sido editadas genéticamente cuando eran embriones, se desvelan nuevas informaciones del polémico experimento dirigido por el científico He Jiankui, en paradero desconocido desde el pasado diciembre. Era cuestión de tiempo que se conociera el manuscrito que escribió He Jiankui describiendo el nacimiento de los dos primeros seres humanos editados genéticamente.

Gracias a la investigación periodística llevada a cabo por Antonio Regalado desde MIT Technology Review, no solo conocimos este desafortunado experimento un día antes en 2018 (antes de que He Jiankui sorprendiera al mundo con sus vídeos donde comunicaba lo que había hecho) sino que ahora podemos conocer fragmentos de un manuscrito que el propio He Jiankui y sus colaboradores remitieron para su publicación, por lo menos a dos revistas importantes: Nature y JAMA. La primera rechazó el manuscrito, y la segunda no está claro si lo rechazó o si sigue considerando su publicación de alguna manera, tras haber involucrado en el proceso nada menos que hasta 11 revisores, un número muy superior al habitual. Parece que también se intentó depositar el manuscrito en el servidor de preprints bioRxiv sin éxito.

El medio digital MIT Technology Review remitió el manuscrito de He Jiankui a varios expertos para recabar comentarios y ahora publica extractos del manuscrito junto con las opiniones de reconocidos expertos en ética, edición genética, embriología y reproducción asistida. La conclusión global tras leer los fragmentos del manuscrito y las opiniones de los expertos es clara: lo que ya parecía una extraordinaria irresponsabilidad hace un año, con la poca información disponible, queda nítidamente confirmada con estos nuevos datos. Este experimento nunca debió haberse realizado.

El equipo de He Jiankui usó la tecnología CRISPR para editar embriones humanos, obtenidos por fertilización in vitro, para inactivar el gen CCR5, que codifica una proteína de membrana que usa el virus VIH, causante del SIDA, para entrar en los linfocitos, un tipo de glóbulos blancos que tenemos en la sangre. Su intención era reproducir una mutación detectada en algunas personas inmunes al VIH, llamada delta32, en la que faltan 32 nucleótidos del gen, lo cual inactiva la proteína e impide el acceso del virus al interior de la célula.

Los datos que ahora hemos conocido, a partir de biopsias de los embriones editados antes de ser implantados, confirman que: (1) no consiguió reproducir esa mutación delta32 en esos embriones; (2) generó otras nuevas mutaciones en el gen CCR5, cuyas consecuencias clínicas son totalmente desconocidas; (3) no todas las células derivadas de esos embriones fueron editadas, algunas permanecieron intactas; y (4) se detectaron mutaciones no deseadas en otros partes del genoma, cuyas consecuencias también eran imprevisibles. Esto quiere decir que los embriones obtenidos tras este experimento eran mosaicos, contenían células genéticamente distintas, unas con mutaciones en el gen CCR5, otras sin ellas. Y las que tenían mutaciones no portaban todas la misma alteración genética sino varias distintas, no investigadas anteriormente. Por no hablar de las mutaciones no intencionadas, en otros lugares del genoma. Y esto solamente se obtuvo tras analizar unas pocas células (obtenidas mediante biopsia) de los embriones editados. Nada sabemos del resto de células que conformaban esos embriones y que, tras implantarlos, dieron lugar al nacimiento de las niñas gemelas llamadas Lulu y Nana.

Tras obtener esos datos que confirmaban el mosaicismo y las mutaciones desconocidas en los embriones editados, cualquier investigador mínimamente versado en estas técnicas hubiera concluido que era muy arriesgado, imprudente e irresponsable (además de ilegal y éticamente inaceptable) implantar esos embriones en el útero de una mujer, con objeto de obtener bebés editados. Sin embargo, He Jiankui desoyó a todos los que le habían recomendado parar, detener sus experimentos, y siguió adelante e implantó estos embriones en una mujer que dio a luz (parece que en octubre de 2018, un mes antes de lo que conocíamos) a dos niñas gemelas. El análisis genético del cordón umbilical y la placenta, órganos que derivan del embrión y conectan al mismo con la madre gestante, confirmó el mosaicismo de las niñas nacidas. Lo cual las expone, el resto de sus vidas, a ellas, y a sus posibles descendientes, a consecuencias imprevisibles, ligadas a mutaciones genéticas inesperadas.

Quienes usamos las técnicas CRISPR en otras especies animales, como el ratón, como hacemos en mi laboratorio, para investigar sobre enfermedades raras como el albinismo, sabemos perfectamente que tras inyectar los reactivos CRISPR en los embriones de ratón siempre (sin excepción) nos nacen ratoncitos mosaicos, compuestos de células genéticamente diversas. Esta incertidumbre la podemos gestionar relativamente bien en animales de experimentación. Investigamos cuáles de esos ratones portan la mutación que queríamos obtener, entre otras muchas que siempre detectamos, y seleccionamos a esos individuos para cruzarlos con otros ratones silvestres, confiando que alguno de sus ratones descendientes, en la siguiente generación, herede la mutación que buscábamos, y que así podamos estudiar los efectos de la misma en ausencia de todas las demás. También hay que señalar que algunos de estos ratones mueren, por causas desconocidas, probablemente asociadas a las mutaciones genéticas adicionales que portan, y que no controlamos. Una nueva razón por la cual este experimento, gestionable en animales de laboratorio, nunca debió haberse realizado sobre seres humanos.

¿Por qué iba a ser diferente con embriones humanos? No lo es, y, naturalmente lo que He Jiankui encuentra es el mismo mosaicismo que nosotros encontramos con embriones de ratón. Ahora bien, la indeterminación que nosotros podemos gestionar con ratones, no es éticamente aceptable trasladarla a seres humanos. Es absolutamente irresponsable, con nuestros conocimientos actuales, exponer embriones humanos a un riesgo seguro de modificaciones genéticas imprevistas y desconocidas. Que es exactamente lo que sucedió con estas niñas gemelas en China, desgraciadamente.

Dado que los padres de las parejas a quienes He Jiankui convenció para enrolarse en este experimento eran portadores del virus VIH inicialmente se especuló que los habían convencido para asegurar el nacimiento de hijos sin peligro de ser infectados por el virus VIH. Sin embargo, existen procedimientos médicos de lavado de esperma, previos a la fecundación in vitro, que garantizan que cualquier varón portador de VIH pueda tener descendencia libre de este virus. Y, ahora sabemos que estos procedimientos se usaron en este experimento llevado a cabo por el equipo de He Jiankui. ¿Cuál era pues la motivación para abordarlos? De la lectura de los párrafos revelados de la discusión del manuscrito parece deducirse que la intención última de He Jiankui era una ensoñación mesiánica. Pretendía aportar una solución a largo plazo para disminuir el riesgo de transmisión del VIH en la población en general, mediante la estrategia de generar niños resistentes a la infección. Pero esto es una idea ridícula y absurda, además de irrealizable y utópica, que, en el mejor de los casos, tardaría demasiado tiempo en convertirse en algo mínimamente efectivo. Puede que las parejas aceptaran participar porque no supieron realmente que estaban participando en un experimento arriesgado, ilegal e imprudente, y que la posibilidad de acceder a la fecundación in vitro de forma gratuita, y la promesa de que los hijos serían supervisados medicamente hasta los 18 años de edad, fuera suficiente para convencerlas.

A pesar de anunciarlo en diversas ocasiones, el manuscrito de He Jiankui no aporta ninguna prueba científica que demuestre haber conseguido lo que pretendía, esto es, que las niñas nacidas sean resistentes a la infección por el virus VIH. Ahora sabemos que no lo pueden ser. Las gemelas son mosaicos y algunas de sus células mantienen el gen CCR5 intacto por lo que el virus podría seguir infectándolas. Otras células tendrán mutaciones distintas a las inicialmente planeadas. Ignoramos cuál puede ser el efecto de estas otras mutaciones frente a la entrada, o no, del virus del SIDA en las células. Ni las consecuencias que puede tener para el sistema inmunológico el portar mutaciones nunca antes detectadas en seres humanos.

Primera página del manuscrito de He Jiankui en el cual describe el experimento realizado para obtener las dos niñas gemelas editadas genéticamente mediante CRISPR, ahora parcialmente hecho público por MIT Technology Review.

Finalmente, del análisis del manuscrito y de las circunstancias que concurrieron en el proceso de remisión a las dos revistas conocidas, se deduce que el experimento inicialmente no se inscribió en el registro correspondiente en China, y que solo se hizo a posteriori, cuando la revista Nature lo solicitó, algo totalmente irregular e inaceptable. También sospechamos de la validez de la supuesta aprobación del experimento por parte de un comité ético, algo puesto en duda por las propias autoridades chinas en el único comunicado publicado, a principios de este año. Tampoco resulta creíble que la lista de coautores del manuscrito no incluya ningún ginecólogo del hospital donde debieron nacer estas niñas, lo que abre la posibilidad de que los facultativos implicados pudieran no estar al corriente de la investigación en la que estaban participando. Numerosas irregularidades que, hasta el momento, han impedido la publicación de este experimento en alguna revista científica seria.

Hay quien sigue dudando de la existencia de estas niñas editadas, de las que no tenemos más noticias que las referencias aportadas por He Jiankui en sus vídeos y en la cumbre de Hong-Kong y, ahora, en el manuscrito parcialmente hecho público. Las autoridades chinas dieron a entender que se ocuparían de ellas, pero se negaron a aportar ningún dato que permitiera identificarlas, en aras de proteger su privacidad. En estos momentos, con He Jiankui desaparecido, su laboratorio desmantelado y sin nueva información oficial procedente de China, resulta difícil pensar que vayamos a saber nada más sobre ellas. Ni de los supuestos embarazos adicionales que anunció, de los que nunca más se supo. Un análisis de sangre de las niñas confirmaría que sus células han sido editadas genéticamente, pero hasta el momento eso no ha sido posible.

Un año después de conocer un experimento que sobresaltó a la comunidad científica y a la sociedad en general, y tras conocer nuevos datos de lo que habría pasado, se confirma la tremenda irresponsabilidad (e ilegalidad) en la que incurrió He Jiankui. Numerosas instituciones y agencias internacionales se han posicionado en contra, o han solicitado la adopción de moratorias internacionales, obligatorias o voluntarias, o la creación de registros de quien intente editar embriones humanos con objetivos reproductivos, o facilitar a quien sepa de estos experimentos para que pueda contarlo y denunciarlo. La falta de regulación sobre estos temas en muchos países y la falta de un consenso internacional al respecto no augura un futuro demasiado prometedor. Al contrario, parece factible imaginar que otros investigadores caerán en la tentación de volver a intentar este experimento, y quizás no sabremos de su existencia. Por ello hay científicos, como Kiran Musunuru, que piensan que es necesario publicar el manuscrito de He Jiankui. La puesta en común de todos los errores científicos y éticos que contiene podrían desactivar la repetición de estos experimentos, y propiciar la necesidad de acordar unas mínimas normas internacionales que pudieran ser trasladas a las legislaciones nacionales.

Estaremos atentos para seguir la evolución de esta historia.



14 Comentarios

  1. Con esto me queda claro el sesgo ingroup de la comunidad científica/bioética, que ve con buenos ojos experimentar con seres sintientes no-humanos (entre más distanciados filigeneticamente, mejor, ya que los grandes simios suelen ser protegidos por nuestro mismo sesgo ingroup), pero que ve esos mismos actos en seres humanos como «irresponsabilidades» «éticamente inaceptables». El autor acá hace un énfasis reiterativo cada que tiene la oportunidad.

    En los otros seres sintientes es éticamente aceptable porque benefician a nuestro grupo, arbitrariamente definido como nuestra especie. Yo arbitrariamente podría tomar mi grupo como gente de mi nacionalidad, y decir «en los chinos es éticamente aceptable ya que son un outgroup que puede beneficiar a mi grupo definido arbitrariamente». Esto no sería aceptado por la mayoría que cree en los derechos humanos y su idea de «todos los humanos merecemos lo mismo» expandida por el mundo por el cristianismo y luego por el liberalismo, una contingencia en la historia de las ideas. Al final todo suele basarse fundamentalmente en argumentos ad populum «la mayoría creemos que experimentar en los no-humanos es válido» o ad verecundiam, «estos ‘sabios’ de los comités de bioética dicen que ‘x’ es ético y ‘y’ no lo es.

    1. Hola Diego, respeto tu opinión, con la que estoy en desacuerdo. Yo sí concedo un valor moral diferente a los seres humanos frente a otros animales, como por ejemplo los ratones, que siguen siendo unos modelos por el momento insubstituibles para progresar en nuestra comprensión de las enfermedades humanas. Y sí creo que puedo gestionar los riesgos en esos animales y no me parece éticamente aceptable hacerlo con seres humanos. Lo cual no quiere decir que los experimentos con animales no deban estar estrictamente regulados, que lo están, y mucho. Es un privilegio usar animales en cualquier experimentación, tras argumentar que es necesaria su participación, tras revisar la inexistencia de métodos alternativos que eviten su uso, y con el debido respeto a los principios de las 3Rs: reemplazo, reducción y refinamiento.

  2. Hola Lluis, mi reconocimiento a los investigadores de Crispr: menuda responsabilidad recae sobre «vuestras espaldas» (i.e., vuestros cerebros). Esta técnica tiene el potencial: de curar el cáncer, el sida y alargarnos la vida.
    En agenciasinc.es/Noticias/Una-terapia-con-antirretrovirales-y-CRISPR-elimina-el-VIH-en-ratones mencionaron el pasado verano cómo el Crispr sí que puede curar el sida; pero la periodista no dijo nada del mosaicismo. Supongo que sólo aparecerá este mosaicismo cuando se intenta modificar la línea germinal, ¿no?.

    1. Gracias Antonio. El mosaicismo es algo consubstancial a cualquier experimento de edición genética o terapia génica. Principalmente porque, en los tratamientos somáticos, en adultos, no todas las células resultan editadas o genéticamente modificadas (es decir, hay células que permanecen intactas). Ese sería el primer nivel de mosaicismo. El segundo nivel de mosaicismo es que las células que sí son editadas no portan todas la misma mutación, sino muchas diversas, producto de los fenómenos azarosos de reparación que deben ocurrir tras el corte del ADN por las herramientas CRISPR-Cas9. Así pués el mosaicismo aparece siempre, tanto si abordas una estrategia de modificación de línea germinal como de células somáticas.

  3. He leído que hay una nueva técnica llamada primer editing que parece que resuelve en gran parte los efectos colaterales no deseados.

    Que sabes al respecto? Toda la información que leo parece que es de la misma fuente ya que los textos son un copy/paste

  4. Me ha resultado tremendamente interesante leer, sobre una materia en la que soy prácticamente lego, un texto escrito de una manera tan clara y didáctica. Muchas gracias por ese esfuerzo. Me ha permitido tener una visión bastante más clara del tema y su complejidad.

  5. Y lo peor no es eso (que es éticamente deplorable), sino que seguramente muchos anti terapia génica y antitransgénicos lo utilizaran para poner más baches a la investigación de todos los científicos del mundo. Aunque si no recuerdo mal, creo qie hubo un éxito en terapia génica en un niño que tenía dos copias de alelos deletéreos para la vista o una condición especial.
    https://www.aao.org/eye-health/patient-stories-detail/creed-gene-therapy
    A mi me parecería positivo exaltar este tipo de noticias para que no se vean opacadas por esta irresponsabilidad.

  6. Gracias siempre, Lluis por tus claras explicaciones. Yo he leído algo en el MIT Technology Reviews que me ha inquietado aún mas. Según parece la mutación en el CCR5 que pretendía reproducir el tal Jinakui, en ratones determina que aprendan mas rápido, y se postula que tenga otros efectos. Literalmente dice: «deletion of a gene called CCR5, not only makes mice smarter but also improves human brain recovery after stroke, and could be linked to greater success in school». ¿Qué hay de esto, Lluis? A mí me da miedito.

    1. Muchas gracias Isabel. Te refieres a algunos artículos que han aparecido sobre CCR5 el año pasado, en concreto a este Jay et al. Cell 2019 que encontraron «en ratones» que la inhibición de CCR5 les predisponía a una mejor recuperación frente a un accidente cerebrovascular. Y a trabajos anteriores que correlacionan la inhibición de CCR5 con un mayor desarrollo cognitivo, de nuevo «en ratones». Creo que hay todavía un trecho hasta poder trasladar estas observaciones, en ratones, a humanos.

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