Sobre familias genéticamente improbables pero no imposibles

Por Lluis Montoliu, el 22 diciembre, 2019. Categoría(s): albinismo • diagnóstico genético • ética • genética • pigmentación ✎ 5
Mujer africana con sus cuatro hijos con albinismo. Fotografía tomada en el Centro das Mercês, en Matola, Maputo (Mozambique). Àfrica Directo.

Hace unos días, Carmen Mormeneo, una persona admirable, generosa, cooperante y siempre dispuesta para ayudar a las personas con albinismo en África, a través de su colaboración con Amnistía InternacionalÁfrica Directo y otras ONGs, y una de las protagonistas del documental “Hombre negro, piel blanca” (disponible actualmente en Netflix), me envió la foto que encabeza este artículo, de una madre con sus cuatro hijos. La foto está tomada en el Centro das Mercês, en el barrio de Matola, en Maputo, la capital de Mozambique, país africano situado en la costa Este del continente. En este centro, que Carmen ayudo a crear, se ayuda a las personas con albinismo, proporcionándoles cremas protectoras, para protegerse de la radiación solar, dentro de un proyecto integral que incluye educación para prevenir el cáncer de piel, integración social y lucha contra la discriminación que desafortundamente sufren las personas con albinismo en África. Allí el sol es el mayor enemigo de las personas con albinismo, dado que puede provocar quemaduras, que, si no se tratan, pueden evolucionar a un cáncer de piel, malignizar (producir metástasis) y suelen acabar innecesaria y gratuitamente con la vida de estas personas alrededor de los 40 años o antes.

La foto de esta familia africana iba acompañada de una pregunta: ¿Cómo puede ser que en esta familia sus cuatro hijos hayan nacido con albinismo?

El albinismo es una condición genética poco frecuente. Aunque la incluyamos dentro del grupo de enfermedades raras no se trata de una enfermedad. Las personas con albinismo suelen tener alteraciones en la pigmentación, aunque esto no es así en todos los casos. Lo que sí tiene todas las personas con albinismo es un déficit visual importante, que es su mayor discapacidad y el principal problema en Europa y otras partes del mundo occidental. Mientras que en África, además, deben enfrentarse al sol y a los ataques que sufren por su condición albina.

Hoy conocemos unos 20 genes cuyas mutaciones causan otros tantos tipos de albinismo. En África, el tipo de albinismo más frecuente se llama OCA2 (albinismo oculocutáneo de tipo 2), causado por mutaciones en un gen con el mismo nombre: OCA2. Todas las mutaciones asociadas a albinismo conocidas son recesivas. Esto quiere decir que para que se manifieste el albinismo las dos copias que tenemos en general de cada gen (la que heredamos de nuestra madre y la que heredamos de nuestro padre) deben estar mutadas, alteradas. Esta situación puede verse ilustrada en el siguiente gráfico, que también tengo explicado en mi libro¿Qué es el albinismo?” publicado en 2018 con ALBA, la asociación de ayuda a personas con albinismo.

La situación más habitual en familias con hijos con albinismo. Tanto el padre como la madre son portadores de mutaciones en el mismo gen (cromosoma naranja, clarito) que pueden transmitirlos a sus hijos,. Solamente aquellos que hereden las dos copias alteradas manifestarán el albinismo. Gráfico: Lluís Montoliu.

Tanto el padre como la madre pueden transmitir a sus hijos, en cada embarazo, o bien la copia funcional, correcta, o la variante mutada, no funcional. Y este es un evento que ocurre al azar, siendo la herencia de cualquiera de las dos copias del gen, tanto la funcional como la anómala, igualmente probables. Son sucesos equiprobables. Por eso decimos que la probabilidad de que un padre o una madre portadores transmitan su gen mutado a sus hijos es del 50% (1/2). Si ilustramos la copia del gen funcional como “A” y la copia del gen mutado como “a” entonces, cuando el padre y la madre son portadores (“Aa”) sus hijos serán el resultado de esta situación genética: Aa x Aa y tendremos, para cada hijo, cuatro posibles combinaciones, las cuatro igualmente probables, como indico en esta tabla a continuación. A cada una de estas posibles combinaciones: AA, Aa, aA y aa, le llamamos el genotipo de una persona en relación a este gen.

Los cuatro genotipos posibles en hijos de padres portadores de mutaciones en el mismo gen. Tabla: Lluís Montoliu.

Ahora bien, no todos los cuatro genotipos posibles tienen el mismo efecto, en cuanto a la manifestación del albinismo. Los efectos que causa un determinado genotipo en las personas es lo que llamamos fenotipo. En este caso tenemos dos fenotipos posibles: o ser una persona pigmentada o ser una persona con albinismo. Necesitamos que las dos copias del gen estén mutadas (“aa”) para que aparezca el albinismo. Y esto solo ocurrirá en una de cuatro veces. Mientras que cualquiera de las tres combinaciones restantes (“AA”, “Aa” y “aA”) darán lugar a personas pigmentadas, sin albinismo, porque por lo menos habrá una (“Aa” y “aA”) o dos (“AA”) copias funcionales del gen disponibles. Y esto ocurrirá en tres de cuatro veces.

Matemáticamente, la probabilidad de que un hijo tenga el genotipo “aa” es de 1/4 (del 25%, 0.25). Y la probabilidad de que nazca un hijo sin albinismo (“AA”, “Aa” o “aA”) es de 3/4 (del 75%, 0.75). Y esto es así en cada embarazo, porque cada gestación es un suceso independiente de las anteriores. De todo ello se deduce, intuitivamente, que si queremos calcular la probabilidad de que tengamos cuatro hijos con albinismo siendo ambos padres portadores (como la familia de la foto) sería el resultado de multiplicar (1/4) cuatro veces: 0.25 x 0.25 x 0.25 x 0.25 = 0,0039 (= 1/256). Esto quiere decir que de cada 256 familias como la de la foto, con ambos padres portadores y sin albinismo, una de ellas podría tener sus cuatro hijos con albinismo. Ciertamente una probabilidad muy baja. Se trata de una combinación genética improbable, pero no imposible. Además, teniendo en cuenta que en África hay más personas con albinismo que en Europa y existe una mayor consanguinidad es posible encontrar familias como las de la foto. Hay miles de familias en África con ambos padres portadores de mutaciones en el mismo gen (OCA2) causante del albinismo. No es por lo tanto algo inesperado ni imposible de obtener.

Hasta aquí la explicación científica intuitiva. Si te interesa descubrir las matemáticas que hay detrás de este caso puedes seguir leyendo el artículo. Agradezco a Laura Barrios (CTI-CSIC) y a Carlos Óscar Sánchez Sorzano (CNB-CSIC) sus comentarios expertos que me han ayudado a entender lo que os cuento a continuación.

En realidad la distribución matemática que describe estos casos se denomina binomial. La distribución binomial es una distribución de probabilidad discreta que cuenta el número de ocurrencias con un determinado resultado cuando un suceso se repite n veces. Los sucesos, independientes, solamente pueden tener dos posibles resultados: uno (con una determinada probabilidad p) y otro complementario, cuya probabilidad es 1-p. Estos sucesos dicotómicos, con solo dos posibilidades, se denominan ensayos de Bernoulli.

Esta distribución binomial de probabilidad se representa así:

{\displaystyle X\sim B(n,p)\,}

y la función de probabilidad se representa así:

{\displaystyle \!f(x)={n \choose x}p^{x}(1-p)^{n-x},\,\,\,\,0\leq p\leq 1}

siendo x la variable aleatoria que estamos analizando (en nuestro caso el número de hijos con albinismo), n el número de eventos independientes a analizar (en nuestro caso el número de hijos) y p la probabilidad de que nazca un niño con albinismo (en nuestro caso 1/4), siendo 1 – p la probabilidad de que nazca un hijo sin albinismo (en nuestro caso 3/4),

y siendo  {\displaystyle \!{n \choose x}={\frac {n!}{x!(n-x)!}}\,\!}las combinaciones de n en x, (x elementos tomados de n en x). n! es factorial de n, o sea n! = n·(n-1)! Si tienes alguna duda sobre factoriales puedes revisar este vídeo del matemático Eduardo Sáenz de Cabezón.

De esta manera, para calcular el caso que describía arriba, que una familia en la cual ambos padres son portadores de mutaciones en el mismo gen causante de albinismo pueda tener cuatro hijos con albinismo se representaría así:

 

 

Que es exactamente la misma probabilidad que habíamos calculado intuitivamente, pero ahora matemáticamente bien expresada. La distribución binomial de probabilidad nos permite calcular otro tipo de sucesos. Por ejemplo: ¿Cuál sería la probabilidad de que en esta misma familia hubieran nacido tres hijos con albinismo de un total de cuatro hijos?. Se calcularía así:

 

 

Fíjate que el cociente de factoriales nos indica que hay cuatro posibles combinaciones de tener tres hijos con albinismo de un total de cuatro hijos (siendo P el hijo pigmentado): 123P, 12P3, 1P23, P123. O sea, tres de cada 64 familias como la descrita podrían tener tres hijos albinos de un total de cuatro. O una familia con estos genotipos portadores de un total de un poco más de 21 familias. Y ahora podemos hasta combinar ambas respuestas para calcular cuál sería la probabilidad de que una familia con genotipos portadores (“Aa”) los dos tuviera tres o más hijos con albinismo f(x>=3) de un total de cuatro hijos. Sería, como seguro que ya lo habías adivinado, la suma de las anteriores dos probabilidades: 1/256 + 3/64 = 0,051 = 13/256 = 1/19,69. Es decir casi una de cada 20 familias podría estar en esta situación.

Conociendo estas fórmulas y sabiendo cómo aplicarlas se pueden calcular un montón de probabilidades muy interesantes en genética. Las matemáticas ayudan a la genética.



5 Comentarios

  1. Me encanta esta entrada relacionada con las matemáticas. Como experto estadístico, me gustaría añadir que los teoremas de la complejidad, demostrados por Kolmogorov, incluyen una lección importante: la necesidad matemática de que, en un grupo de N-parejas con estos genes, exista al menos una de ellas cuyos cuatro hijos sean necesariamente albinos. Hay que hacer algunos cálculos para determinar esta N; pero seguro que hay suficientes parejas así en Mozambique. No sé si le servirá de consuelo a esa madre, pero si antes un misionero podía consolarla diciendo que todo esto era designio divino, ahora los científicos podemos decirles que es designio matemático.

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