Los mamíferos, como nosotros, los humanos, tenemos un par de cromosomas sexuales que son distintos en individuos del sexo femenino (generalmente XX) e individuos del sexo masculino (generalmente XY). Desde hace muchos años se sabía que la presencia del cromosoma Y determinaba la aparición de características sexuales masculinas. Mientras que su ausencia se correspondía con la aparición de características sexuales femeninas. Pero no fue hasta 1990 cuando se descubrió que un gen dentro del cromosoma Y era suficiente y necesario para activar el programa de desarrollo sexual masculino. Este gen recibió el nombre de SRY (en inglés, por Sex-determination Region Y). El descubrimiento fue producto de la colaboración entre los laboratorios de Peter Goodfellow (Imperial Cancer Research, London, UK) y Robert Lovell-Badge (NIMR, MRC, London, UK). Poco después se comprobó, en ratones, que este gen Sry solamente se expresaba durante el desarrollo de los testículos, confirmando su papel en el establecimiento del sexo masculino. El gen Sry codifica una proteína (Sry) que funciona como factor de transcripción, promoviendo la expresión de otros genes, como por ejemplo el gen Sox9. La prueba definitiva llegó en 1991, con un experimento histórico con ratones transgénicos realizado en el laboratorio de Robert Lovell-Badge. Al añadir el gen Sry a embriones hembras cromosómicas femeninas (XX) estos se desarrollaron como machos, con caracteres sexuales típicos del sexo masculino, a pesar de tener dos cromosomas X y solo debido a la adición del gen Sry. Aquel ratón macho (por la incorporación del transgén Sry) pero con configuración cromósomica de hembra (XX) fue uno de los ratones transgénicos más famosos de la historia de la biología. Y, viceversa, los ratones macho XY con el gen Sry mutado se desarrollan sexualmente como hembras, dado que les falta precisamente la función del gen Sry, a pesar de tener el resto del cromosoma Y. Por lo tanto el gen Sry es determinante para que se desarrollen los caracteres sexuales masculinos.

La singularidad del gen SRY en individuos que se desarrollan sexualmente como masculinos permite deducir lo siguiente. Los embriones de mamíferos se desarrollan inicialmente todos con un programa indiferenciado que produce un esbozo de gónada. Si está presente el gen SRY entonces se activa la diferenciación de esa gónada hacia testículos y aparecen los caracteres sexuales masculinos. En ausencia del gen SRY entonces la gónada continua su diferenciación hacia ovarios, y aparecen los caracteres sexuales femeninos. En otras palabras: el programa embrionario de desarrollo por defecto transcurre en dirección a ovarios y a la aparición de individuos femeninos, hembras en animales. Solamente la presencia de una copia funcional del gen SRY (habitualmente en el cromosoma Y) es lo que permite activar la diferenciación hacia individuos masculinos, machos en animales. Naturalmente en individuos XY (cromosómicamente de sexo masculino) que carezcan o tengan alterado el gen SRY, por que está delecionado o mutado, se desarrollarán como individuos de sexo femenino. Serán positivos al gen SRY (detectable por PCR), pero el gen no será funcional, y el individuo podrá tener la configuración cromosómica XY pero carecerá de características sexuales masculinas, se comportará como un individuo de sexo femenino.

Adicionalmente, el gen SRY, como gen maestro y director, es quien dispara una cascada de acontecimientos durante el desarrollo embrionario conducentes a que esa gónada inicial no diferenciada se convierta en un testículo. Para ello existen muchos otros genes, que actúan después de SRY, que necesitan activarse secuencialmente para que el desarrollo de los testículos y las características sexuales masculinas se complete con normalidad, como por ejemplo: SOX9, FGF9, TCF21, NTF3, CBLN4 and ER71. Si alguno de estos genes está mutado o alterado y no puede realizar su función con normalidad de nada servirá tener un gen SRY funcional. El programa de desarrollo embrionario masculino no se podrá completar con normalidad y el individuo desarrollará características sexuales femeninas. Será positivo al gen SRY, tendrá la configuración cromosómica XY pero carecerá de características sexuales masculinas, se comportará como un individuo de sexo femenino.

De todo lo anterior se puede deducir que un simple test de PCR que detecte la presencia del gen SRY no siempre garantizará que estemos ante una persona con caracteres sexuales masculinos. Puede dar positivo al test PCR al detectar la presencia del gen SRY, pero puede estar este mutado. O estar intacto y tener algún gen posterior alterado. En estos casos la presencia del gen SRY no se asociaría a masculinidad.

Existen estas personas XY, de sexo cromosómico masculino, pero de características sexuales femeninas, debido a que tienen mutado o alterado el gen SRY (lo que se denomina síndrome de Swyer) o tienen el gen SRY intacto pero tienen alteraciones en alguno de los genes posteriores (como por ejemplo, el sindrome de insensibilidad a los andrógenos). Estas personas XY pero de sexo femenino aparecen en la población con una frecuencia de aproximadamente 6.4 por cada 100.000 (uno de cada 15.000) nacimientos de individuos de sexo femenino. Son netamente disfunciones de baja prevalencia, condiciones genéticas raras, que encajan dentro de la definición de enfermedad rara (toda aquella enfermedad que afecte a menos de 1 de cada 2.000 personas nacidas).

Naturalmente, en biología las cosas siempre son un poco más complicadas. Una visión actual de los programas de desarrollo embrionarios en ratón conducentes a la aparición de ovarios o testículos a partir de una gónada inicial indiferenciada la podemos ver en una revisión del laboratorio de Marie-Christine Chaboissier, de la Université Côte d’Azur, Nice, France. En el gráfico podemos comprobar que no solo el gen Sry es el gen maestro hacia la producción de testículos, sino que el gen Wt1-KTS es el gen maestro correspondiente hacia la producción de ovarios. Y que las dos trayectorias cuentan con numerosos genes adicionales que contribuyen a completar correctamente el desarrollo de testículos u ovarios, según corresponda. Por lo tanto también podrán existir individuos XX (cromosómicamente femeninos) que tengan alguno de los genes directores hacia ovarios mutados o alterados y entonces permitan la activación del programa de desarrollo masculino, incluso en ausencia del gen Sry, dado que las dos vías se repelen e inactivan mutuamente. Si se activa una generalmente se inactiva la otra. Y, viceversa, si se inactiva una entonces se puede activar la otra.