Hay investigadores que no dan puntada sin hilo. Son capaces de llevar a cabo y completar las ideas más fantasiosas y extravagantes que podamos imaginar. Ideas que el resto de mortales descartamos por imposibles o inviables. Para estos investigadores no hay nada imposible. La convicción de tener la respuesta a los problemas, su perseverancia y tozudez suelen granjearles éxitos que la comunidad científica aplaude entre sorprendida y desconcertada. Este es el caso de George Church, genetista de Harvard, fundador de numerosas empresas y visionario.
Church fue quien en 2015 consiguió eliminar todas y cada una de las 62 integraciones de retrovirus porcinos en el genoma del cerdo que limitaban su uso para xenotrasplantes, usando las herramientas CRISPR de edición genética. Church fue también quien en 2017 codificó y almacenó cinco fotogramas de la primera película que se rodó a finales del siglo XIX (una yegua galopando) en el genoma de bacterias, usando también CRISPR. Y Church es también quien fundó, junto a Ben Lamn, en 2014 una empresa de nombre tan apabullante (Colossal) como el objetivo que se propusieron: la desextinción del mamut lanudo, un paquidermo cuyos últimos individuos desaparecieron hace unos 4.000 años, de una isla al norte de Siberia. Y con una justificación no menos sorprendente: combatir el cambio climático.
Y ahora anuncia la creación de un ratón lanudo con algunas características propias del mamut, detalladas en un preprint, todavía no p08ublicado en alguna revista científica revisada por pares. Puede sorprender de nuevo Church con este experimento. Sin embargo, tiene su lógica como intentaré explicar a continuación.
El animal vivo más cercano, evolutivamente, al mamut lanudo es el elefante asiático. A partir del ADN obtenido de diversos cadáveres de mamuts que han permanecido congelados y relativamente bien conservados durante miles de años en la tundra siberiana, la empresa Colossal ha podido obtener un genoma de alta calidad del mamut, para compararlo con el del elefante asiático. Hay unos 500.000 cambios entre los dos genomas que Church y sus colegas quieren ir incorporando, uno a uno, mediante las herramientas CRISPR, usando como material de partida células de elefante asiático en cultivo. Esto les va a llevar algún tiempo, y solo es el primero de los retos técnicos que deberán resolver. Después deberán reconstruir embriones de mamut usando óvulos de elefanta asiática y núcleos de las células editadas mediante transferencia nuclear (clonación) y gestarlos, seguramente en algún sistema extrauterino, que todavía está por inventar, mejorando los sistemas existentes hoy en día que permiten mantener la gestación y el crecimiento fuera del útero materno en corderos y en bebés prematuros. Todo esto va a llevar bastante tiempo, imprevisible de calcular. Y por eso necesitan éxitos intermedios que justifiquen su proyecto y les permitan avanzar, demostrando, con experimentos mucho más simples, que es posible editar el genoma de un animal para incorporarle características seleccionadas.
Church, junto a los investigadores de Colossal, ha aplicado diferentes versiones de la tecnología de edición genética CRISPR (tanto las herramientas de primera generación, descritas inicialmente por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, como las de segunda generación, los editores de bases, descritos por David Liu) sobre diversos genes del ratón (hasta 10), modificándolos o inactivándolos, reproduciendo algunas de las variantes genéticas encontradas en el mamut que le permitieron resistir las gélidas temperaturas de su tiempo. También han recurrido a una estrategia clásica de inactivación de genes en células troncales pluripotentes embrionarias. Todos estos abordajes, en paralelo, les han permitido generar numerosos ratones, con diferentes combinaciones de genes editados (el ratón que acumula más mutaciones tiene siete genes editados), que muestran un aspecto y características que recuerdan a las del mamut lanudo.
Así pues, la inactivación del gen Mc1r cambia el color oscuro del pelo y lo torna amarillento, rojizo, como tienen las personas y los animales pelirrojos, como tenía el mamut. La inactivación del gen Fgf5 provoca que el pelo crezca hasta una longitud tres veces más larga de lo normal. La inactivación de los genes Fam83g, Fzd6, Tgm3, Astn2, Krt25, Tgfa y Krt27 altera el patrón de crecimiento del pelo, que empieza a curvarse, con rizos, y a hacerse más grueso, como tenía el mamut. El aspecto final del ratón así editado es el de un ratón lanudo, con un pelo de textura gruesa, largo, rizado y pelirrojo, similar al que tenía el mamut, y seguramente mucho más preparado para resistir las bajas temperaturas que los ratones silvestres no modificados.
También han editado el gen Fabp2, que participa en el metabolismo de lípidos y que se supone contribuía al almacenamiento de grasa corporal suficiente para aislarse del frío y nutrirse durante los largos inviernos. De momento los ratones lanudos con este último gen todavía no acumulan más peso que sus hermanos no modificados, lo cual sugiere que serán necesarias otras modificaciones génicas para adquirir esta característica.
Naturalmente, cada experimento de edición conlleva un cierto riesgo de modificaciones genéticas incontroladas en otros lugares parecidos del genoma, problema que estos investigadores han intentado limitar al máximo seleccionando guías RNA muy específicas que solamente dirijan la edición CRISPR en los genes previstos. Sin embargo, al editar muchos genes a la vez estos riesgos se multiplican también. Algo que tendrán que tener muy en cuenta cuando deban abordar no una decena sino miles de ediciones genéticas, para convertir un genoma de un elefante asiático en un genoma de mamut.
En definitiva, este experimento que reportan Church y los investigadores de la empresa Colossal permite demostrar su capacidad para introducir cambios genéticos precisos en un ratón, derivados de las diferencias genéticas encontradas en el genoma del mamut. No, todavía no han desextinguido ningún mamut, pero sí que han mostrado el efecto que tienen algunas variantes genéticas encontradas en el genoma del mamut usando ratones como sistema experimental de validación de los efectos que producen dichas mutaciones. Un nuevo éxito incontestable de Church que vuelve a demostrar su excelencia técnica para dejar boquiabiertos tanto a sus seguidores como a sus críticos.
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