¿Qué relación puede tener el gato Garfield con la genética de la pigmentación? El gato Garfield, creado por el dibujante de comics Jim Davis en 1978, es de color naranja. Como muchos otros gatos que tenemos en nuestras casas. Son gatos pelirrojos, como las personas pelirrojas, los caballos castaños o los perros de la raza setter irlandés. La diferencia estriba en que para todos los demás animales, incluidas las personas pelirrojas, sabemos por qué son pelirrojos, por qué tienen ese color característico. Pero para los gatos (y para los felinos en general) no lo sabíamos, por sorprendente que este hecho pueda parecer. Hasta ahora.
Acaban de aparecer sendos artículos en bioRxiv (uno de los repositorios más populares de prepublicaciones, de artículos depositados por los autores que todavía no han sido revisados), generados por el laboratorio de Greg Barsh en la Universidad de Stanford, California, EE.UU. y por el laboratorio de Hiroyuki Sasaki (Kyushu University, Fukuoka, Japón) que explican finalmente el origen del color naranja de los gatos.
Los mamíferos solamente tenemos dos pigmentos, dos colores de melanina, la eumelanina (marrón oscura, negruzca) y la feomelanina (amarillenta rojiza, naranja). Efectivamente, las personas pelirrojas solo fabrican feomelanina y las personas de piel oscura acumulan fundamentalmente eumelanina. Y el resto de colores de piel y pelo se sitúan por el medio, gracias a la acción de hasta 700 genes que regulan la pigmentación en animales. Son los Genes de Colores, a los cuales dediqué un libro bellísimamente ilustrado por Jesús Romero y publicado por la editorial Next Door Publishers en 2022.
En primates, caballos, roedores, perros, vacas y muchos otros animales el control de la producción de la melanina y la decisión de producir eumelanina o feomelanina está en manos de una proteína de membrana llamada MC1R, un receptor de siete dominios transmembrana y asociado a proteínas G cuya activación (por la hormona estimuladora del melanocito, alfa-MSH, derivada del péptido hipofisario de la proopiomelanocortina, POMC) induce la producción de eumelanina en melanocitos. Y cuyo bloqueo, por antagonistas como la proteína agouti de señalización (ASP) detiene la producción de eumelanina y permite que tome el control la síntesis por defecto de feomelanina que ocurre en las células pigmentarias o melanocitos. En los perros el péptido inhibidor no es el ASP sino la beta-defensina, codificado en un gen que cuando está mutado da lugar al color negro azabache tan oscuro de los perros dogos o labradores negros.
Pero los gatos (los felinos) son harina de otro costal. Todo aquel que tenga un gato por casa sabe que son animales muy particulares, muy especiales. También en términos de pigmentación. El control de la producción de la eumelanina / feomelanina no está en manos del receptor MC1R en los gatos, sino en manos de un locus (cuyo gen no se conocía hasta ahora) llamado «orange», que puede presentarse en dos versiones (dos alelos), una variante «O» que soporta la producción de feomelanina (naranja) y una variante «o» que es la responsable de producir eumelanina (negra). Con un peculariedad que lo hace todavía más especial. El locus «orange» está en el cromosoma X (mientras que el gen MC1R está ubicado en alguno de los otros cromosomas en mamíferos). Las hembras de gato serán XX y los machos de gato XY, como el resto de mamíferos. Y, como sucede en todas las hembras de mamíferos, deberán inactivar una de las dos copias del cromosoma X, algo que sucede al azar durante el desarrollo. Por lo tanto, las gatas heterocigotas Oo, si portan la variante O en un cromosoma X y la variante o en el otro, cuando inactiven al azar uno de sus cromosomas X durante el desarrollo embrionario y fetal generarán zonas de su cuerpo de un color naranja (si han inactivado el alelo «o») o de color negro (si han inactivado el alelo «O»). Y, por eso, cuando ves un gato bicolor negro/naranja o tricolor negro/naranja/blanco (o alguna de sus versiones más diluidas, con la participación de otros genes, que tornan los colores primarios en más apagados) sabes que tiene que ser una hembra.
Los machos o son naranjas o son negros (solo tienen un cromosoma X), pero no pueden ser bicolores o tricolores, a no ser que porten alguna alteración cromosómica equivalente al síndrome de Klinefelter en humanos (XXY). Las hembras pueden tener estos patrones mosaicos únicos tan apreciados por los amantes de los gatos, que cuando coinciden con otra mutación que afecta a la proliferación y diferenciación de melanocitos (y produce manchas blancas, sin pigmentación) genera un animal tricolor que llamamos «calicó». Cada hembra calicó es única, dado que la inactivación de uno de los cromosomas X en cada célula pigmentaria se produce al azar, estocásticamente, durante el desarrollo. Cuando antes se produzca esta inactivación más grande será la mancha resultante, cuanto más tarde se produzca durante el desarrollo más pequeñas serán las manchas.
Hasta ahora no hemos sabido el gen que se ocultaba tras el locus orange de los felinos. Uno piensa que ya conocemos todos los genes de los genomas animales y no es así. El fabuloso genetista de la naturaleza Greg Barsh, de la Universidad de Stanford, uno de mis más admirados investigadores, (él descubrió el gen de la beta-defensina que cuando muta genera el color negro de los perros, él estudió el origen de las franjas blancas y negras de las cebras, o el color pardo de los osos del mismo nombre…) acaba de identificar el gen que corresponde al locus Orange. Y, como ya sabíamos, no es el homólogo gatuno del MC1R. Se trata del gen que codifica para la «Rho GTPase Activating Protein 36» (Arhgap36) y los gatos de pelaje naranja (como Garfield) o las manchas naranjas de las gatas calicó portan una mutación en este gen, una deleción de 5 kb en uno de los intrones de este gen que incluye un elemento regulador cuya desaparición conlleva una expresión ectópica del gen en melanocitos, lo cual resulta en una inhibición de la subunidad catalítica de la proteína kinasa A, que es la que de forma natural se activa cuando se estimula el receptor MC1R, que produce un aumento intracitoplasmático de la producción de AMPc y activa la PKA. La aPKA, la proteína quinasa A activada, actúa fosforilando factores de transcripción como CREB, que promueve la expresión de otro factor de transcripciín, MITF, que es quien finalmente acaba activando la expresión de los genes melanogénicos, como el gen TYR, de la tirosinasa, que producen la eumelanina.
En presencia de la mutación en el gen Arhgap36 esta proteína aparece en melanocitos (habitualmente no está presente en las células pigmentarias) y provoca la inactivación de la proteína quinasa A activada (aPKA), promoviendo su degradación. En ausencia de la aPKA no se puede fosforilar el factor CREB y este ya no puede promover la expresión del gen MITF que tampoco entonces podrá promover la expresión del gen TYR y no se podrá sintetizar eumelanina, de color oscuro. Solamente se podrá producir feomelanina, de color naranja. Por eso el color naranja de los gatos está asociado a las mutaciones en el gen Arhgap36.
Esta compleja cascada de señalización gatuna ha permanecido oculta a los investigadores hasta ahora, gracias al trabajo de Barsh. Y lo que es mejor, otro equipo de investigadores japoneses, dirigido por Hiroyuki Sasaki (Kyushu University, Fukuoka), de forma independiente, ha llegado a la misma conclusión y también ha depositado su estudio en bioRxiv. Esta confirmación independiente del hallazgo lo refrenda y certifica para toda la comunidad científica.
Estos dos estudios son un ejemplo bestial de lo que es la buena investigación básica, la que solo persigue satisfacer la curiosidad científica sin aplicaciones inmediatas ni conocidas.
Ahora ya sabemos por qué Garfield es naranja.
👍🏼👍🏼 🐈