El laboratorio de Sergiu Pasca en la Universidad de Stanford ha conseguido unos resultados extraordinarios al conseguir que unas neuronas humanas complementaran el desarrollo de un cerebro de ratón rellenando el hipocampo y la corteza cerebral que eran incapaces de generar debido a una modificación genética. Se trata de un experimento que valida la creación de quimeras interespecíficas para investigar, in vivo, la funcionalidad de las neuronas humanas. Este sorprendente experimento se ha publicado en la revista Nature.
Las quimeras son criaturas imposibles creadas por la mitología, con partes del cuerpo de distintos animales, pero biológicamente corresponden a seres vivos que, esencialmente, contienen células de origen genético diferente. Tradicionalmente han sido una herramienta muy útil para avanzar en nuestro conocimiento sobre las diferentes fases de la embriogénesis de los animales, que estudiamos desde la biología del desarrollo. En mamíferos las primeras quimeras de raton intraespecíficas (mezclando células embrionarias de dos cepas genéticamente distintas de ratón) se obtuvieron en los años 60 de forma independiente, por Beatriz Mintz, en EEUU, que las llamaba mosaicos, y por Andrzej Tarkowski en Polonia. Posteriormente, la obtención de quimeras a partir de embriones de ratón inyectados con células pluripotentes embrionarias de otro ratón, logro conseguido por Allan Bradley en 1984, permitió la generación de una miríada de ratones mutantes específicos (knockout) para una gran cantidad de genes. Tuvimos que esperar casi cuarenta años para que, en 2023, el laboratorio de Zhen Liu en China, reportara la creación de las primeras quimeras en un primate, no humano, un macaco cangrejero.
Desde hace años también sabemos que es posible desarrollar quimeras interespecíficas, mezclando células embrionarias de dos especies distintas, lo cual sigue resultando sorprendente a cualquiera que descubra estos experimentos por vez primera. Los experimentos pioneros mezclando embriones de rata y células embrionarias de ratón (y viceversa), los publicó el laboratorio de Hiromitsu Nakauchi, de la Universidad del Tsukuba (Japón), en un artículo publicado en la revista científica Cell en 2010. Este laboratorio fue capaz de crear un ratón cuyo páncreas tenía origen en las células embrionarias pluripotentes de rata inyectadas en un blastocisto de ratón. Esta propuesta de complementación de órgnos abría la posibilidad de desarrollar quizá órganos humanos «a la carta» dentro de otros animales. Esta idea la exploró el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa-Belmonte en 2017, creando fetos de cerdo que incorporaban un número limitado de células humanas en su cuerpo, en varios órganos, tras inyectar células pluripotentes embrionarias humanas en blastocistos de cerdo. Un éxito más impactante se logró en 2023 por parte del laboratorio de Liangxue Lai desde China, al generar un feto de cerdo cuyos riñones derivaban, en aproximadamente el 50% de sus células, de las células pluripotentes embrionarias humanas inyectadas en el blastocisto de un cerdo genéticamente modificado para que no pudiera desarrollar riñones. Por el camino también se hicieron experimentos éticamente muy discutibles al intentar inyectar células pluripotentes embrionarias humanas en embriones de macaco, para crear quimeras mono-humano. Afortunadamente, la biología impidió que estos embriones quiméricos progresaran más allá de unos pocos días después de la implantación, antes de degenerar.
La complementación de órganos, sobre todo de áreas cerebrales, en animales quiméricos generados a partir de células pluripotentes embrionarias de una especie inyectadas en blastocistos de otra ha seguido optimizándose en ratas y ratones. En el año 2024 dos trabajos independientes, de los laboratorios de Jun Wu y Kristin Baldwin, los dos en EEUU, demostraron que era posible inyectar células embrionarias pluripotentes de rata en blastocistos de ratón genéticamente deficitarios en el cerebro anterior o en el bulbo olfatorios, respectivamente, para que estas partes acabaran siendo construidas en el ratón resultante quimérico a partir de las células de la rata inyectadas.
Sergiu Pasca tomó en 2022 una ruta diferente para crear animales quiméricos. En lugar de inyectar células embrionarias pluripotentes de una especie en el blastocisto de otra lo que hizo fue inyectar neuronas humanas derivadas de un organoide de cerebro humano en el cerebro de ratas recién nacidas, entre los tres y los siete días después de nacer. Dichas neuronas humanas, en un número limitado, crecieron y se entremezclaron con las neuronas de la rata hasta conseguir generar conexiones somatosensoriales que permitían a las neuronas humanas reaccionar tras tocar los bigotes de la rata, una prueba irrefutable de la funcionalidad de dichas neuronas. Y el motivo por el que Pasca planteó y desarrolló este experimento, para validar funcionalmente las neuronas derivadas no de personas sanas sino de pacientes de enfermedades neurológicas. Sin embargo esta aproximación presentaba limitaciones evidentes, dado que las neuronas humanas tenían que «hacerse sitio» en el desarrollo del propio cerebro de la rata y, por ello, no podían ocupar demasiado espacio.
Ahora, en 2026, Sergiu Pasca ha subido la apuesta con un experimento todavía más sorprendente. Ha usado una estrategia de inactivación genética para generar un ratón carente de corteza cerebral e hipocampo. Y ha inyectado en el cerebro de este ratón células neuronales humanas derivadas de un orgaoide de cerebro, para que colonizaran las áreas que faltaban y complementarán así el desarrollo del órgano, del cerebro del raón, aunque fuera con neuronas humanas. En otras palabras, creando un ratón cuyo cerebro estuviera esencialmente formado de neuronas humanas. Con la debida prudencia y distancia han generado un ratón con un cerebro humano.
El tejido neuronal cortical humano derivado de un organoide de cerebro se inyectó en el cerebro de ratones que carecían de corteza cerebral a los 5 a 7 días después de nacer. La observación posterior de los ratones trasplantados les permitió demostrar que las neuronas humanas habían reconstruido las áreas cerebrales que faltaban en el ratón. El análisis del comportamiento de estos «ratones complementados» con neuronas humanos sirvió para ilustrar que el procedimiento era viable. Los ratones complementados no manifestaban una serie de comportamientos extraños, distintos a los de los ratones control, silvestres, no modificados que sí aparecian en los ratones sin corteza cerebral. Especialmente estos mostraban déficits en aquellas tareas para las que se necesita la función cerebral cortical (como la coordinación motora fina o alteraciones en la memoria de trabajo), comportamientos que aparecían resueltos y corregidos en los ratones compkementados.
Sin embargo, en los ratones complementados no se consiguió reproducir la estructura laminar, en capas bien definidas de neuronas, que caracteriza la corteza cerebral y se constataron alteraciones específicas del comportamiento, como anomalías en la marcha en condiciones hipóxicas. Parece claro que los ratones complementados no son equivalentes a los controles pero sí que rescatan la mayoría de alteraciones funcionales visibles en los ratones carentes de corteza cerebral. El desarrollo de las neuronas humanas habitualmente toma mucho más tiempo (6 a 12 meses) que el de las neuronas del ratón (5 semanas), y las neuronas parecen mantener su lento programa de diferenciación incluso dentro del contexto de un cerebro de ratón. A pesar de todo, parecen entenderse y entremezclarse los dos tipos de neuronas. Lo cual quiere decir que las neuronas humanas se integran en el desarrollo del sistema nervioso central del ratón, supliendo con su función la ausencia de las propias neuronas del ratón que faltaban. Absolutamente increíble. Este desarrollo crea de facto una plataforma donde poder evaluar funcionalmente neuronas humanas afectadas por algún trastorno neurológico, como nunca antes se ha podido validar la función de neuronas humanas in vivo, en un animal completo.
Solo queda preguntarnos cómo llamamos a este ratón que tiene un cerebro cuya corteza deriva de neuronas humanas. Obviamente es una quimera ratón-humano, pero… ¿esperamos que se comporte como un roedor?… ¿o que muestre algún comportamiento que sea más cercano a los primates? Es necesaria una reflexión ética sobre estos animales quiméricos roedor-humano que estamos creando en el laboratorio, para establecer los límites de estas técnicas. En estas quimeras se desdibuja las diferencias entre humanos y el resto de los animales. Y hasta podemos esperar que aparezcan comportamientos que sugieran algún tipo de consciencia (una característica humana) en especies que habitualmente no la tienen, como los roedores. La pregunta es si estamos preparados para aceptar estas quimeras, que hasta ahora son mayoritariamente de roedores-humanos, pero que pronto pueden llegar a ser de cerdos-humanos, o incluso de macacos-humanos. ¿Cuál va a ser el estatus legal/protección de las criaturas resultantes? ¿El mismo que cualquier otro cerdo? ¿El que disfrutan los seres humanos? ¿Algo intermedio? Preguntas todavía sin respuesta que merece la pena que vayamos reflexionando pronto sobre ellas. Ya vamos tarde.
