Los resultados, aparentemente positivos, de un ensayo clínico en fase 3 que persigue validar la seguridad y eficacia de una nueva terapia contra el melanoma han saltado a los titulares de los medios de todo el mundo en la última semana. Se trata de una terapia innovadora que combina dos componentes llamados intismeran autogene y pembrolizumab promovida por dos empresas: Merck Sharp & Dohme (MSD) y Moderna. El componente Pembrolizumab, también conocido como Keytruda, corresponde a un anticuerpo monoclonal desarrollado contra el receptor de membrana de los linfocitos llamado PD-1. Esta proteína fue descubierta como regulador negativo del sistema inmunitario por el investigador japonés Tasuku Honjo, quien recibió el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2018 por este descubrimiento. El galardón lo compartió con el investigador estadounidense James Allison (existe un magnífico documental que describe la vida de James Allison, llamado Breakthrough, disponible en Amazon Prime), quien descubrió otra molécula análoga, llamada CTL-4, con una actividad similar a PD-1. Ambas dos proteínas frenan la respuesta de nuestro sistema inmunitario. Por lo tanto, bloqueándolas conseguimos potenciar nuestra inmunidad, incrementarla, y reaccionar más agresivamente contra las células tumorales. Es la base, el primer paso, de los tratamientos del cáncer mediante inmunoterapia, que tantas vidas han salvado en los últimos años.
Ya sabemos qué contiene pembrolizumab, pero, ¿qué se oculta tras el nombre del segundo componente de esta terapia innovadora contra el melanoma? Intismeran autogene (también conocido como mRNA-4157 o como V940) contiene un conjunto de ARN mensajeros (ARNm), moléculas monocatenarias de ácido ribonucléico, que corresponden a genes que se están expresando (que funcionan) en un determinado tumor de melanoma en un paciente específico, tras haber obtenido una biopsia o haber extraído quirúrgicamente el tumor del paciente.
Katalin Karikó y Drew Weissman descubrieron en 2005 cómo estabilizar y evitar la degradación de las moléculas de ARNm al substituir uno de sus componentes, uridina, por otro muy similar, pseudouridina, químicamente muy relacionado pero ligeramente distinto. La molécula de ARNm, a medio camino entre el ADN de nuestro genoma y la proteína codificada, la había descubierto en 1961 Sydney Brenner. Las empresas Moderna y BioNtech (en colaboración con Karikó y Weissman) aplicaron esta tecnología para desarrollar un ARNm que codificaba la proteína S de la espícula del coronavirus SARS-CoV-2, y con ello obtuvieron la primera vacuna efectiva contra la COVID-19 que salvó la vida de millones de personas en todo el mundo. Y por ello Karikó y Weisman recibieron merecidamente el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2023. El ARNm estabilizado, gracias a la tecnología de Karikó y Weissman, no solamente puede usarse como vacuna sino también como terapia antitumoral.
¿Qué ARNm se incluyen en Intismeran autogene? En cada paciente de cáncer se acumulan un montón de mutaciones en diversas proteínas intracelulares, que son procesadas por las células y presentadas al sistema inmunitario en el exterior celular en combinación con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Se denominan neoantígenos, antígenos nuevos. Son únicos para cada paciente y resultan altamente efectivos como dianas para terapias antitumorales mediadas por linfocitos T. Por ello lo que esta terapia innovadora propone es obtener la firma genética del tumor de melanoma de un determinado paciente para poder seleccionar en el laboratorio las secuencias de hasta 34 ARNm que codifican neoantígenos, que son específicos de esa persona con cáncer, y administrarlas dentro de una gotita de grasa (nanopartícula lipídica). Una vez dentro de las células estos 34 ARNm se traducirán en forma de proteínas mutantes y se presentarán en el exterior de las células para estimular todavía más la respuesta antitumoral de los linfocitos T. Por eso también a estas terapias se las conoce también como «vacunas contra el cáncer«. En esta terapia las secuencias de ARNm mutantes de estos 34 neoantígenos se combinan en una sola molécula de ARNm, muy larga, que codifica los 34 neoantígenos seleccionados para cada paciente.
Aunque todavía no hemos visto los datos de estos aparentemente positivos resultados de este ensayo clínico, los anuncios lanzados desde las empresas promotoras auguran un éxito destacable de esta nueva terapia para tratar a pacientes con melanoma. Tendremos que esperar a ver la presentación de estos resultados en algún congreso científico o médico. O, mejor todavía, esperar a la publicación de los resultados de este ensayo clínico en alguna revista científica, tras la preceptiva revisión por pares, para poder validar inequívocamente el éxito que ya se anticipa para el tratamiento del melanoma, uno de los cánceres más agresivos y con peor pronóstico que conocemos. Estos beneficios podrían extenderse a otros tipos de cáncer.
En cualquier caso esta investigación ilustra el enorme potencial que tiene la tecnología del ARNm, la misma que nos salvó de la pandemia COVID-19, la que está llamada a revolucionar los tratamientos antitumorales, y la misma que desgraciadamente ha sido injustamente atacada por la nueva administración estadounidense por motivos extracientíficos.
Un placer como siempre