Este verano hemos pasado unos días en Cambridge (Reino Unido), ciudad universitaria por excelencia y sede de prestigiosos e históricos centros de investigación. Estos centros convierten a Cambridge en un lugar de referencia para los biólogos moleculares como yo, por ser donde, por ejemplo, se estableció la estructura de la molécula del ADN, como la doble hélice complementaria, dextrógira y antiparalela que hoy todos conocemos, un hito conseguido por James Watson, Francis Crick y Rosalind Franklin, que publicaron los dos primeros en la revista Nature en 1953 y por el que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1962 (junto a Maurice Wilkins, supuestamente responsable de Rosalind Franklin, quien sin embargo tenía la consideración de investigadora independiente en el King’s College de Cambridge, y que desafortunadamente había fallecido en 1958).

Pero si Cambridge es referencia en biología molecular lo es principalmente por un investigador único e irrepetible, un científico excepcional, un tipo llamado Fred Sanger, responsable de haber desarrollado varios métodos bioquímicos para descifrar la secuencia de proteínas, ARN y ADN. Por establecer el método que permitía la secuenciación de proteínas (y que sirvió para establecer la secuencia completa de la primera proteína: la insulina) recibió el Premio Nobel de Química en 1958, y por establecer la técnica que permitía obtener la secuencia de moléculas de ADN volvió a recibir un segundo Premio Nobel de Química en 1980 (compartido con Paul Berg y Walter Gilbert).

Si ya de por sí ganar un Premio Nobel es un hito extraordinario al alcance de muy pocos científicos, ganar dos Premios Nobel se convierte en algo absolutamente singular. Fred Sanger comparte este honor solamente con otros cuatro investigadores: Marie Curie (ganó el Premio Nobel de Física en 1903 y el Premio Nobel de Química en 1911), Linus Pauling (ganó el Premio Nobel de Química en 1954 y el Premio Nobel de la Paz en 1962), John Bardeen (Premio Nobel de Física en 1956 y 1972) y Barry Sharpless (Premio Nobel de Química en 2001 y 2022). Pero lo que hace todavía más especial, y ciertamente único en su género, a Fred Sanger es que su primer estudiante predoctoral, la primera tesis doctoral que dirigió, Rodney Porter, en 1946, también acabó ganando el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1972, junto a Gerald Edelman, por descubrir la estructura molecular de los anticuerpos.

El motivo de nuestro viaje a Cambridge era visitar a nuestra hija, bióloga genetista y evolucionista, que acababa de empezar una estancia postdoctoral en el prestigioso Wellcome Sanger Institute, conocido por todos como «el Sanger«, el instituto inaugurado en 1992 que tomó el nombre de este gran científico que fue Frederick Sanger y que está dedicado a investigaciones sobre el genoma humano y de genomas de otras especies, y que desde el año 2000 tiene por misión establecer el papel de la genética en la salud y la enfermedad.

Paseando por las históricas calles de Cambridge nos encontramos con la librería de la Cambridge University Press, la editorial de la Universidad de Cambridge, situada en Trinity Street 1, cerca del Trinity College y el King’s College. Esta es la librería más antigua del Reino Unido, pues ha seguido vendiendo libros ininterrumpidamente desde 1581. Y, allí dentro de la librería, repasando estanterías y hojeando libros me di de bruces con la autobiografía de Fred Sanger, escrita por George G. Brownlee, un investigador que fue miembro del laboratorio de Sanger en Cambridge entre 1963 y 1980, y que participó en el desarrollo de la técnicas de secuenciación de ARN. Y la compré. Y la leí de un tirón. Una obra excelente, muy recomendable. Y por eso ahora escribo esta entrada en mi blog, para resumirla, brevemente, y para animar a quien también esté interesado en la vida de este gran investigador a leerla. Un científico singular donde los haya.

Frederick (Fred) Sanger nació en 1918 en Rendcomb, un pueblecito aislado, cerca de Gloucester, en la Inglaterra rural, en el seno de una familia religiosa, cuáquera. Su padre era médico y su madre pertenecía a una familia adinerada propietaria de una fábrica de algodón. Fred no quiso seguir los pasos de su padre sino que se inclinó por la bioquímica, dejando a un lado la medicina. Pensaba que la atención constante de pacientes le impediría concentrarse en algún tema de su interés. Su padre había estudiado en el St. John’s College de Cambridge y había vivido en China, ayudando a organizar una escuela para los niños más pobres. Tras estudiar en dos escuelas, primero en Malvern, en un colegio cuáquero, en 1927, y luego en Dorset, en 1932, en una escuela liberal, con buenas notas, lo aceptaron en 1936 en St. John’s College, el mismo donde había estudiado su padre. Inicialmente eligió física, matemáticas y bioquímica y se graduó en 1940, un año más tarde de los tres años habituales, tras cambiar la física por fisiología y tras afrontar las matemáticas, que tampoco le gustaban. Se centró en la bioquímica, que era lo que realmente le motivaba, especializándose en esta materia en su cuarto año de carrera. Su educación cuáquera le prohibía matar a otro ser humano, y por eso Fred Sanger objetó y no sirvió en la Segunda Guerra Mundial, formando parte de grupos contrarios a la guerra en Cambridge, donde conoció a su mujer, Margaret Joan Howe, una economista con quien se casó en diciembre de 1940. Sus padres murieron durante sus estudios universitarios. La tradición cuáquera también valoraba mucho decir la verdad, y prohibía jurar o tomar juramentos. La búsqueda de «la verdad», que caracteriza el trabajo científico, seguramente encajó como un guante con la educación moral que recibió Fred Sanger.

En 1940 Fred Sanger empezó su tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Cambridge, bajo la dirección de Albert Neuberger. No necesitó pedir ninguna beca ni ayuda para realizar su tesis, pues había heredado suficiente dinero de sus padres, lo que le permitió abordar una tesis doctoral autofinanciada. Defendió su tesis en 1943 sobre el metabolismo del aminoácido lisina.

Tras finalizar su tesis empezó sus investigaciones para desarrollar métodos que permitieran descifrar la secuencia de aminoácidos de las proteínas, centrándose en una, en la insulina. Sus investigaciones estuvieron inicialmente financiadas por una fundación privada (Beit Memorial Fellowship), hasta 1951, y después el resto de su carrera científica estuvo financiada por el Medical Research Council (MRC). La obtención de la secuencia completa de la insulina, junto con el desarrollo de un método que combinaba digestión enzimática, digestión ácida y separación de los productos mediante cromatografía, lo cual permitía obtener la secuencia de cualquier proteína, le valió su primer Premio Nobel de Química en 1958, con 40 años de edad.

En 1962 el MRC inauguró el Laboratorio de Biología Molecular (LMB) en las afueras de Cambridge, cerca del Hospital Addenbroke (que se construiría después, en 1972), y que hoy en día se ha convertido en un campus biomédico, con diversos centros y empresas del sector instalados en la zona. Sanger dejó el Departamento de Bioquímica para unirse al nuevo centro. Lo acompañaron otros investigadores no menos importantes y referentes, como Max Perutz (que ganaría el Premio Nobel de Química en 1962), Francis Crick (que ganaría el Premio Nobel de Fisiología o Medicina también en 1962) y Sydney Brenner (que ganaría el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2002).

Entre 1962 y 1970 Fred Sanger investigó y acabó diseñando métodos para secuenciar el ARN, algo por lo cual es menos conocido, pero que sin duda fue una etapa esencial para su próximo proyecto, que desarrolló entre 1970 y 1980, obteniendo un método para secuenciar el ADN basado en nucleótidos marcados radioactivamente mezclados con cantidades limitantes de terminadores que permitían detener, al azar, la síntesis de ADN en cada posición, lo cual posibilitaba «leer» directamente la secuencia de ADN. Este método sigue siendo el «gold standard» (el método de referencia en genética), y, naturalmente es conocido popularmente como «el método Sanger«. Este método permite leer moléculas de ADN de hasta 1,000 nucleótidos, con una tasa de error muy pequeña (0,001%, 1 de cada 100,000 nucleótdos puede ser erróneo, cien veces más preciso que las nuevas técnicas de secuenciación masiva). Por esta segunda gran aportación a la bioquímica Sanger recibió su segundo Premio Nobel de Química en 1980.

Fred Sanger nunca tuvo otro interés que investigar. Era una persona de laboratorio, no de despachos. Era feliz diseñando, realizando e interpretando experimentos. Nunca estuvo interesado en temas de gestión, ni de dirección de departamentos universitarios ni mucho menos de centros de investigación. Tampoco estaba interesado en la docencia. No le gustaba nada impartir clases ni charlas. En su esquema vital tan solo existía la investigación, y a ella dedicó toda su vida profesional. Este es un modelo singular, alejado de los estándares actuales que llevan a los investigadores a compatibilizar las tareas de investigación, docencia y gestión. Sanger solamente se dedicó, en cuerpo y alma, a la primera. Lo cual le causó algún que otro problema con otros miembros de los departamentos y centros en los que trabajó, pero que obviamente se solventaron con los dos premios Nobel y el enorme prestigio que aportó a la institución, que finalmente aceptó su esquema particular de trabajo, evitándole toda docencia y gestión, algo impensable en la actualidad.

Fred Sanger fue un investigador iconoclasta, un verso libre, más interesado en descubrir métodos que fueran relevantes en bioquímica y que pudieran ser usados por otros, antes que en trocear su investigación en infinidad de publicaciones menores para garantizar el aporte constante de artículos que le permitieran seguir financiado e investigando, como sigue sucediendo en la actualidad. Durante toda su vida profesional publicó unos 70 artículos científicos, el primero en 1942, y el último en 1982. No firmó muchos estudios de sus colaboradores en su propio laboratorio en los que consideraba que no había aportado lo suficiente para merecer coautoría, más allá de haber aportado los fondos para realizar los experimentos (algo inaudito en ciencia). Y su carrera científica estuvo salpicada de largos periodos sin apenas publicaciones (algo impensable hoy en día, que le hubiera condenado a perder la financiación y a abandonar la ciencia). Sus tres artículos científicos fundamentales: (1) la secuencia de la proteína insulina (en 1952); (2) la secuenciación de ARN (en 1967), y (3) la secuenciación de ADN (en 1977) estuvieron separados por periodos de 15 y 10 años, respectivamente, sin apenas publicaciones de relevancia. Afortunadamente, la financiación constante que obtuvo del MRC fue independiente de su productividad científica medida en número de artículos (una lacra que sigue lastrando hoy en dia nuestro sistema científico, resumida por la frase «publicar o morir») sino que estaba relacionada con el impacto (enorme) de sus aportaciones, cuando fuera que se produjeran. Su amigo y compañero en el LMB, Sydney Brenner, escribió un obituario en la revista Science tras la muerte de Sanger en 2013 en el que decía: «Un Fred Sanger no sobreviviría al mundo científico actual. Con informes y evaluaciones constantes, algún comité señalaría que publicó poco de importancia entre la insulina en 1952 y su primer artículo sobre la secuenciación del ARN en 1967, con otro largo intervalo hasta la secuenciación del ADN en 1977. Se le tildaría de improductivo y se le negaría su modesto apoyo personal. Ya no tenemos una cultura que permita a las personas embarcarse en proyectos a largo plazo, que hoy se considerarían extremadamente arriesgados.»

Fred Sanger trabajó como investigador independiente, tras terminar su tesis doctoral, entre 1943 y 1983, cuando cumplió 65 años y decidió jubilarse, también de forma muy particular, a diferencia de otros muchos colegas suyos que siguieron investigando hasta edades mucho más avanzadas, incluso hasta fallecer. Fred Sanger decidió que 40 años de dedicación exclusiva a la ciencia (con sus dos Premios Nobel ganados) eran más que suficientes y puso fin tempranamente a su carrera científica en 1983, para dedicarse a leer, ir en barco, cuidar de su jardin y a su familia, a ver crecer a sus nietos. Murió 30 años después, en 2013, con 95 años, un año después que su mujer. Ciertamente un tipo único, irrepetible. Un investigador que dejó huella y cambió para siempre la genética. Alguien que continuamente recordamos cuando, en cualquier laboratorio de biología molecular en el mundo, un investigador sigue usando su técnica de secuenciación de ADN para poder leer la ristra de nucleótidos que conforman un gen o un genoma.