La edición genética mediante las herramientas CRISPR ha impactado de forma muy importante en todos los laboratorios de biología molecular del mundo y, en particular, en cómo estas nuevas estrategias experimentales pueden usarse como terapias génicas innovadoras para corregir defectos genéticos, mutaciones, que nos afectan a los seres humanos y son los determinantes de las enfermedades congénitas, de base genética.

En general, la mayoría de los investigadores e investigadoras estamos de acuerdo en los potenciales beneficios de aplicar la terapia génica sobre personas que han nacido con alguna mutación genética y, por ello, manifiestan y sufren alguna enfermedad, que puede ser muy grave. En estos casos incluso hablaríamos de un imperativo moral. Si podemos desarrollar alguna estrategia para curar a estas personas mediante el uso de las herramientas CRISPR de edición genética deberíamos hacerlo. Y así es como hoy en día hay ya un centenar de ensayos clínicos en diferentes fases de desarrollo que utilizan esta estrategia experimental. Es la llamada terapia génica somática que pueden ser in vivo, cuando administramos directamente al paciente estas herramientas CRISPR, o ex vivo, cuando extraemos células del paciente, que se editan genéticamente en el laboratorio, y seguidamente se devuelven al paciente.

Otro tipo de terapia génica bien distinta es cuando lo que pretendemos es curar no a una persona enferma sino a un embrión que es portador de mutaciones que determinarán, si se implanta en el útero de una mujer, se desarrolla y acaba naciendo, la aparición de una persona con una enfermedad que puede ser muy grave, causada por dichas mutaciones. Es la llamada terapia génica germinal dado que modificamos el genoma del embrión, y con ello el del individuo que nacerá, y esas modificaciones genéticas se transmitirán a sus descendientes. Intuitivamente podríamos pensar que tratar a un embrión humano que potencialmente daría lugar a una persona enferma sería equivalente a tratar a una persona enferma y nacida, pero en absoluto se trata de situaciones equiparables. En la terapia génica somática las modificaciones genéticas no afectan a la línea germinal (a los óvulos, espermatozoides o embriones) y por ello dichas alteraciones genéticas desaparecen con la muerte del individuo tratado y no se transmiten a la descendencia. Por el contrario, en la terapia génica germinal las modificaciones genéticas son heredables, porque afectan a todas las células del invididuo, incluidas las de la línea germinal. Por lo tanto, en la terapia génica germinal las modificaciones genéticas sí se transmiten a la descendencia.

La terapia génica somática es posible realizarla en prácticamente todos los países que dispongan de estas tecnologías. Por el contrario la terapia génica germinal está estrictamente prohibida en aquellos países que, como España, firmaron el Convenio de Oviedo en 1997, elaborado por el Consejo de Europa, tratado que incluye un artículo (art. 13) que de facto impide la modificación genética del genoma de la descendencia. Françoise Baylis, una bioeticista canadiense, investigó en 2020 un listado de 106 países para averiguar en cuántos de ellos sería posible abordar un experimento de terapia génica germinal. Los resultados de su estudio arrojaron las siguientes cifras: consiguió datos de 96 países. La mayoría de estos países no tienen normas específicas para regular la modificación genética de embriones humanos en el laboratorio. Pero en los que sí tienen legislaciones específicas 23 países prohiben estas técnicas mientras que 11 lo permiten. En 75 de los 96 países está explícitamente prohibido iniciar una gestación con embriones humanos modificados genéticamente, aunque existen algunas excepciones en cinco países (Panamá, Colombia, Bélgica, Italia y Emiratos Arabes Unidos). El estudio concluía que ningún país actualmente permite explícitamente la edición genética heredable en humanos. En otras palabras, en estos momentos no sería posible aplicar la terapia génica germinal en ninguno de los países analizados.

A pesar de estar prohibida la terapia génica germinal (la edición genética heredable con fines reproductivos) esta ha sido objeto de muchas discusiones y múltiples publicaciones, analizando su potencial interés y especulando sobre cuándo, cómo y bajo qué estrictas condiciones podría ocurrir. En 2017, la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU. publicó un primer informe donde abría la mano a considerar la edición genética heredable de embriones humanos, con fines reproductivos, y delimitaba en qué casos y sobre qué criterios esto podría llegar a ocurrir. Tres años después, la misma Academia Nacional de Ciencias de EE.UU. publicó un segundo informe en el que explícitamente describía los criterios que debería cumplir cualquier experimento que se planteara para modificar genéticamente un embrión con fines reproductivos, cuando fuera posible garantizar que los cambios genéticos se limitaran a los genes deseados y no afectaran a otros genes del genoma, algo que todavía no es posible. En 2021 la Organización Mundial de la Salud se sumó a este debate publicando una serie de recomendaciones que deberían tenerse en cuenta a la hora de acometer la edición genética heredable de embriones humanos con fines reproductivos. Y, además de estos informes, se publicaron multitud de otros documentos reflexionando sobre la oportunidad y necesidad de aprobar o no la edición genética heredable de embriones humanos, de aplicar la terapia génica germinal.

Ante tal ingente cantidad de artículos sobre la edición genética heredable de embriones humanos quizá uno se pregunte que estamos ante algo de extraordinaria relevancia e impacto, cuya puesta en marcha, o no, va a afectar potencialmente a muchas personas. Pero, ¿realmente esto es así?

¿Cuál es el impacto y relevancia real de la edición genética de embriones humanos?

Las técnicas de reproducción asistida en humanos han evolucionado muchísimo. Hoy en día, procedimientos como el Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) son habituales en la mayoría de las clínicas de fertilidad, a las que acuden parejas o mujeres que desean tener descendencia y asegurarse que el hijo o hija que les nacerá no tendrá alguna de las enfermedades genéticas que pueden descartarse mediante un sencillo diagnóstico genético.

El DGP funciona de la siguiente manera. De la mayoría de genes todos tenemos dos copias, una la heredamos de nuestro padre y la otra de nuestra madre. Y, en general, mientras tengamos una de las dos copias funcionales todo irá bien. Es la llamada herencia autosómica recesiva. Solamente cuando coincidan en una persona las dos copias mutadas podrá aparecer la enfermedad. Estas son las mutaciones recesivas, las más frecuentes, las que resultan en enfermedades raras como la fenilcetonuria o la fibrosis quística. Si una pareja sospecha o sabe que son portadores de mutaciones recesivas en el mismo gen y, por ello, podrían concebir un niño o una niña con las dos copias de ese gen mutadas (y por lo tanto con la posibilidad de manifestar esa enfermedad congénita, con un 25% de probabilidad en cada embarazo) acude a una clínica de reproducción asistida y aportan sus óvulos y su esperma. Con ellos en la clínica realizan una fecundación o fertilización in vitro (FIV) y obtienen un número limitado de embriones humanos en el laboratorio. Estos embriones los dejan dividirse varias rondas hasta que pueden tomar una biopsia y extraer una o dos células de cada embrión. Con esas células realizan un diagnóstico genético y seleccionan aquellos embriones que no portan mutaciones en ese gen, que son los que finalmente se implantan en la madre, para que nazca un hijo o una hija sana. Aquí no hay modificación ni edición genética. Solamente selección de embriones sanos, sin mutaciones en el gen investigado, para implantarlos y que se desarrollen de forma natural.

Por otro lado existen las mutaciones dominantes. En este caso basta tener una sola copia mutada de un solo gen para desarrollar la enfermedad congénita. Son mucho más peligrosas y afortunadamente menos frecuentes. Ejemplos de esta herencia autosómica dominante son la enfermedad neurodegenerativa de Huntington o la condición genética de la acondroplasia (enanismo o baja estatura). Si en una pareja uno de sus miembros está afectado por una de estas mutaciones dominantes (y por lo tanto tiene la enfermedad o condición genética) se podrá aplicar también el DGP con objeto de seleccionar aquellos embriones que no lleven ninguna copia mutada del gen y que por lo tanto sean sanos. En este tipo de parejas la probabilidad de que uno de sus hijos nazca también con la enfermedad sube al 50%, en cada embarazo.

En estos dos casos descritos, que representan la inmensa mayoría de consultas para DGP que reciben las clínicas de reproducción asistida no hay modificación ni edición genética, tan solo selección de los embriones en base a un diagnóstico genético de unas pocas células de cada embrión obtenido por FIV en el laboratorio, con objeto de elegir aquellos embriones que no porten la mutación.

Ahora bien, pueden darse dos únicas circunstancias en las que el DGP no sería útil. En el caso de la herencia autosómica recesiva, si ambos progenitores están afectados (son portadores cada uno de ellos de las dos copias del gen mutadas) entonces todos sus hijos nacerán también con las dos copias mutadas de ese gen y, por consiguiente, todos sus hijos manifestarán y desarrollarán la enfermedad. No habrá manera de aplicar ningún diagnóstico genético que diferencie entre embriones sanos o enfermos, porque sencillamente no habrá ningún embrión que no tenga las dos copias del gen mutadas. No es posible aplicar el DGP en estos casos y, en estas circunstancias, la única solución terapéutica que tendría la pareja sería solicitar la terapia génica germinal para corregir al menos una de las dos copias del gen mutadas de estos embriones para que pudiera nacer un hijo o una hija sana.

De forma parecida, si uno de los miembros está afectado por una enfermedad de herencia autosómica dominante y porta las dos copias del gen en cuestión mutadas entonces todos sus hijos, sin excepción, recibirán al menos una copia mutada del gen y, por consiguiente, desarrollarán la enfermedad sin poder evitarlo. No habrá manera de seleccionar mediante DGP ningún embrión que no tenga al menos una copia del gen mutado, suficiente para desarrollar la enfermedad. En este segundo escenario, de nuevo, la única opcción de la pareja para tener hijos sanos sería someter los embriones a un proceso de terapia génica germinal para que se corrigiera la mutación de la copia del gen mutado y pudiera implantarse un embrión editado que pudiera dar lugar a un hijo o una hija sana.

Si quieres profundizar un poco más en los diferentes mecanismos de herencia de las mutaciones puedes revisar mi libro «¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara?» publicado por Next Door Publishers en 2023, o preguntarle directamente a la versión de inteligencia artificial del mismo que lanzamos a principios de 2024.

De todo lo anterior se deduce que la posible utilización de las técnicas de edición genética en embriones humanos, con fines reproductivos, heredables, para aplicar la terapia génica germinal sobre dichos embriones solamente tendría sentido en estas dos situaciones muy especiales. En el caso de las enfermedades asociadas a una herencia autosómica recesiva cuando los dos progenitores fueran, ellos mismos, afectados por la enfermedad y por lo tanto portadores de las dos copias del gen mutadas. Y en el caso de las enfermedades asociadas a una herencia autosómica dominante cuando uno de los progenitores fuera afectado por la enfermedad y portara las dos copias del gen en cuestión mutadas. Esencialmente estos dos escenarios serían los dos únicos casos en los que cabría la posibilidad de usar la edición genética germinal con fines terapéuticos. Para todos los demás casos se podrían aplicar estrategias preventivas (no curativas) a través del DGP, sin necesidad de aplicar la edición genética en embriones, básicamente seleccionando los embriones sin mutaciones para ser implantados.

¿Pero cómo de frecuentes pueden ser estos dos escenarios planteados? ¿Cómo de habitual sería encontrarse con parejas que necesitaran edición genética germinal en embriones por presentar una de las dos situaciones planteadas? ¿Cuántas parejas podrían en teoría beneficiarse de estos procedimientos de terapia génica germinal actualmente prohibidos? En 2019 unos investigadores intentaron responder a estas preguntas y publicaron sus resultados en The CRISPR Journal. Tomando como ejemplo del primer escenario (herencia autosómica recesiva) la más común de las enfermedades raras congénitas, la fibrosis quística, y teniendo en cuenta la prevalencia de esta enfermedad congénita en EEUU (entre 1:3.000 y 1:6.000 nacidos), la existencia de unas 40.000 personas que conviven con fibrosis quística (en un país de mñas de 333 millones de habitantes, esto representa el 0,01% de la población), la estimación de que dos personas con mutaciones en las dos copias del gen causante de esta enfermedad (CFTR) quisieran tener un hijo libre de la misma (y para ello solicitaran un procedimiento de edición genética germinal en sus embriones) sería de aproximadamente 0,065, o lo que es lo mismo, un caso cada 15 años (!!!).

En el caso de mutaciones de herencia autosómica dominantes en las que uno de los progenitores estuviera afectado por la enfermedad y portara las dos copias mutadas del gen en cuestión esta situación es todavía más infrecuente y el número potencial de casos es prácticamente cero. Apenas hay descripciones de personas con la enfermedad de Huntington portadoras de mutaciones en las dos copias del gen de la hungtintina que hayan sobrevivido y llegado a la edad reproductora. Tampoco hay apenas descripciones de personas con acondroplasia con las dos copias mutadas del gen FGFR3, por lo tanto es prácticamente inviable, imposible pensar en que alguna de ellas solicitara los servicios de una clínica de reproducción asistida para tener descendencia libre de enfermedad mediante terapia génica germinal.

Todo ello quiere decir que quizá hayamos estado discutiendo sobre algo que en la práctica nunca o casi nunca va a ser ni tan siquiera necesario. Que nos hemos enfrascado en discusiones infinitas que no tenían un reflejo real. El impacto y relevancia real de la edición genética en embriones humanos es prácticamente nulo. Recordad estos números la próxima vez que alguien se ponga a discutir sobre terapia génica germinal.

Naturalmente siempre será posible acudir a clínicas de reproducción asistida y solicitar óvulos o esperma de donantes sanos, o embriones sanos no utilizados y donados por otras parejas. O incluso acudir a procedimientos de adopción.