A la luz del pangenoma, que trata de recoger la diversidad genética humana, se espera detectar mejor las mutaciones causantes de enfermedades.
Todos somos portadores de mutaciones en nuestro genoma. Lo queramos o no, nos guste o no. Por eso, de alguna manera, todos somos mutantes. Afortunadamente, de la mayoría de estas mutaciones no nos percatamos. Pasan desapercibidas, para nosotros y para el resto de la gente. Y esto es así porque, como nos contó Gregor Mendel, el padre de la genética, investigando con guisantes, de cada uno de nuestros genes tenemos dos copias: una la heredamos de nuestro padre y otra de nuestra madre. Mientras una de las dos copias del gen realice su trabajo con normalidad no tendremos nada que temer.
En general, da igual si una de las dos copias de uno de nuestros genes no funciona. Para eso tenemos la otra. Pero cuando pasamos nuestros genes a la descendencia, de cada gen nuestros hijos solo reciben una copia de cada uno de nosotros, seamos padre o madre. Si portamos una copia correcta y una copia anómala del gen podemos pasarle a nuestro hijo o hija cualquiera de las dos, al azar. Y si se da la desafortunada circunstancia que nuestra pareja también porta una copia funcional y otra incorrecta y le pasa esta última entonces ese hijo nuestro recibirá dos copias alteradas del mismo gen. Es decir, ese gen no funcionará, y es entonces cuando se establecen las enfermedades congénitas (nacemos con ellas), de base genética, frecuentemente minoritarias, por eso las llamamos enfermedades raras, porque cada una de ellas afecta a pocos pacientes (menos de una de cada 2.000 personas nacidas) pero, dado que conocemos miles de estas enfermedades, acaban afectando a millones.
Y esto es así para la mayoría de nuestros genes, exceptuando los genes que están ubicados en los cromosomas sexuales X e Y, dado que las mujeres reciben dos copias del cromosoma X (y lo identificamos como XX) y los hombres recibimos una copia del cromosoma X y otra del Y (y lo identificamos como XY).
En el año 2001 conocimos, por vez primera, el borrador de nuestro genoma. Una primera aproximación a la complejidad del ADN que tenemos en todas nuestras células. Dos proyectos, con financiación pública y privada, respectivamente, compitieron por ser cada uno de ellos el primero en llegar a la meta, hasta darse cuenta de que era mucho más efectivo colaborar, compartir lo que mejor sabía hacer cada uno para lograr el objetivo común.
El coste del proyecto, que había empezado a gestarse más de diez años antes, fue astronómico, más de 3.000 millones de dólares. Prácticamente un dólar por cada nucleótido, por cada letra de nuestro genoma. Hoy en día, veintidós años después, el precio para secuenciar un genoma humano completo se ha desplomado. Puede conseguirse por unos 300 dólares. Una caída espectacular: diez millones de veces más barato. No hay nada en este mundo que haya visto reducido su precio en tamaña magnitud.
En 2003 se revisó por vez primera el genoma humano y se completaron muchos de los agujeros, las regiones no secuenciadas o no ensambladas adecuadamente, que todavía habían quedado por resolver. Y, desde entonces, periódicamente, han ido apareciendo sucesivas versiones del genoma humano, cada vez más completas, que son las que hemos ido usando como genoma de referencia, para compararlo con cualquier otro genoma individual de una persona e identificar las diferencias con la esperanza de encontrar, entre ellas, aquellas mutaciones causantes de enfermedades.
La penúltima de estas actualizaciones de nuestro genoma la conocimos en 2021, cuando un grupo de investigadores utilizó nuevas técnicas de secuenciación de moléculas de ADN de gran longitud y, con ello, consiguió resolver bastantes de los agujeros que todavía quedaban en nuestro material genético. Su investigación sirvió para ampliar nuestro genoma en aproximadamente 200 millones de letras (hasta los 3.200 millones de pares de letras), entre las cuales se ocultaban nada menos que 115 nuevos genes cuya existencia desconocíamos hasta ese momento.
La última actualización ha venido con la obtención de la secuencia completa del cromosoma Y, que todavía nos quedaba por conocer, y de la mano del pangenoma, que hemos conocido este año 2023, con la publicación de varias decenas de genomas de personas distintas para intentar recoger la diversidad genética existente en la población humana. Ahora tendremos no uno, sino muchos genomas de referencia que podremos usar para detectar mejor, y con más facilidad, las mutaciones que puedan ser causantes de enfermedades.
Diagnóstico genético: en busca de la diferencia
¿Por qué nos lleva tanto tiempo obtener un diagnóstico genético concluyente? ¿Acaso no es tan simple como comparar la secuencia de ADN del genoma de la persona que tiene una enfermedad congénita con el genoma de referencia? Parece sencillo: repasamos el genoma de cabo a rabo y nos detenemos cuando encontremos una letra que no corresponda, o que falte o que esté de más. Esa será la causante de la enfermedad… Me temo que no es ni tan sencillo ni tan rápido.
Para empezar, cualquier persona se parece a cualquier otra al 99,9%. Eso quiere decir que lo que nos diferencia es apenas el 0,1%. Pero, cuidado. Nuestro genoma tiene aproximadamente 3.000 millones de pares de letras (3.200 si incluimos los fragmentos añadidos en los últimos años). El 0,1% de esa cantidad son 3-3,2 millones de letras, distintas. Y una de ellas puede ser la causante de la enfermedad rara que pretendemos diagnosticar. De ahí que no sea tan fácil descubrir la letra o letras culpables de la patología que queremos diagnosticar genéticamente.
En realidad, tenemos 3.200 millones de pares de letras que heredamos de nuestro padre y otros tantos de nuestra madre. Por lo tanto, el número de letras potencialmente distintas entre dos personas (o entre el genoma de referencia y el genoma de la persona enferma) está entre 3,2 y 6,4 millones de letras. Y para encontrar esa letra o letras distintas será muy importante determinar qué genoma de referencia vamos a usar.
Idealmente deberíamos usar un genoma derivado de una persona de la misma población, de la misma ubicación geográfica, para poder descontar todas aquellas variantes que son comunes a ese grupo de seres humanos y no debemos asociar necesariamente a enfermedad. De ahí que el pangenoma, con la diversidad genética que acumula a partir de sus 45 genomas humanos distintos, pueda convertirse en una herramienta muy relevante para la correcta interpretación de los genomas y la identificación de mutaciones causantes de enfermedad.
Para entender la importancia del pangenoma, podemos pensar en un puzle que, en lugar de una sola fotografía de referencia, tuviera varias. Y, por ello, según la foto que usáramos de modelo, podríamos colocar todas las piezas correctamente o, según cada caso, nos faltarían o sobrarían piezas.
Adicionalmente, hay veces que no basta con identificar un cambio en la secuencia como el responsable de la enfermedad. Si se trata de mutaciones recesivas, lo lógico, y lo más habitual, es que se encuentren en el genoma de los padres de la persona enferma, lo cual también sirve para confirmar el diagnóstico genético. Por ello, normalmente se suelen analizar tríos (padre, madre, niño/a afectado/a). Los padres portarán, cada uno, una de las mutaciones en un determinado gen y habrán transmitido ese alelo mutante a su hijo/a. A no ser que una de las mutaciones (o las dos) hayan aparecido por azar en el niño/a, algo que también puede suceder. Finalmente, también pueden transferirse estas posibles mutaciones a células o animales de laboratorio (ratones, peces) mediante edición genética con Crispr para analizar el resultado y compararlo con los síntomas de la persona a diagnosticar.
Solo una mutación basta para aclarar el color de la piel
Son muy pocas las mutaciones genéticas necesarias para oscurecer la piel de una persona. Y basta solo una para aclarar la piel de una persona. De las primeras, basta con afectar a genes que codifican proteínas involucradas en el trasiego de la melanina, desde las células que la producen, las células pigmentarias o melanocitos, ubicados en la comisura entre la epidermis y la dermis, a las células que la acumulan, los queratinocitos, como ocurre en los diversos tipos de albinismo. Si aumentamos la transferencia de pigmento desde los melanocitos a los queratinocitos, oscureceremos la piel de una persona, con el mismo número de melanocitos.
Por el contrario, para perder la pigmentación de la piel no hay nada más efectivo que mutaciones en el gen MC1R, el receptor de melanocortina de tipo 1, el que determina qué tipo de melanina fabrican los melanocitos. Cuando está activado (por la hormona estimuladora del melanocito, –MSH) promueve la síntesis de la eumelanina, la melanina más oscura, negruzca. Cuando ese receptor está inhibido (o está bloqueado permanentemente debido a una mutación), entonces se detiene la síntesis de eumelanina y el melanocito sigue produciendo de forma espontánea otro tipo de melanina, la feomelanina, de color amarillento-rojizo. Esto último es lo que les ocurre a las personas pelirrojas, de piel muy clara, ojos azules o claros y pelo rojizo.
Las mutaciones que aumentaban la transferencia de melanina fueron esenciales para proteger del sol a nuestros antepasados que vivían en la actual sabana africana. Mientras que la aparición de personas pelirrojas permitió a los primeros pobladores del norte de Europa aprovechar la exigua radiación solar para sintetizar la vitamina D que necesitaban diariamente.
Albinismo
El albinismo se ha conocido históricamente por la evidente falta de pigmentación en la piel de las personas con esta condición genética poco frecuente. Esta falta de pigmento, de melanina, condiciona que deban protegerse especialmente de la radiación solar, para evitar quemaduras que pueden evolucionar a distintos tipos de cáncer de la piel. Hoy conocemos algunos tipos de albinismo que no presentan una reducción en la pigmentación. Sin embargo, todas las personas con albinismo presentan los problemas de baja visión que son característicos de esta condición genética.
Vivir o no vivir con una enfermedad rara
¿Podríamos evitar el nacimiento de personas con mutaciones asociadas a enfermedades congénitas raras? Deberíamos primero acordar qué consideramos enfermedad y cómo de grave debería ser esta, lo cual es algo subjetivo. ¿La acondroplasia es una enfermedad? Son personas de baja estatura, pero no necesariamente enfermas. Por el contrario, hay enfermedades muy graves que afectan fuertemente la calidad de vida de las personas afectadas y de los familiares en torno a ellas. Como la epidermólisis bullosa, conocida como piel de mariposa. Si pudiéramos evitar el nacimiento de estos niños, casi sería un imperativo moral. Sin embargo, muchos genes tienen una penetrancia limitada, es decir, la misma mutación en estos genes no provoca siempre la enfermedad teóricamente asociada, ni esta aparece con la misma gravedad en todas las personas. Tampoco todas las personas que no tengan estas mutaciones estarán libres de enfermedad. Son mutaciones que determinan una cierta probabilidad de enfermedad, pero no una certeza. Y por ello resulta difícil tomar decisiones.
Una mirada a muchas personalidades relevantes en el campo de las artes y las ciencias nos permitirá descubrir un buen número de ellas que convivieron con alguna enfermedad rara, a veces muy grave, y que sin embargo dejaron su huella indeleble en la historia de la humanidad. Si hubiéramos impedido su nacimiento habríamos perdido la posibilidad de disfrutar de su música, su literatura o sus descubrimientos.