Las herramientas de edición genética CRISPR fueron propuestas como tales por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna en un artículo publicado en junio de 2012 en la revista Science. Ocho años después recibián, merecidamente, el premio Nobel de Química por ello. Estas singulares herramientas, clave en la revolución en biología molecular en los últimos 10 años, fueron desarrolladas a partir de los sistemas inmunitarios CRISPR que operan en bacterias y arqueas para defenderse de virus y plásmidos invasores, y que habían sido descubiertos por el microbiólogo español Francis Mojica, de la Universidad de Alicante, en 2003, y publicados en un artículo que finalmente apareció en 2005 en la revista Journal of Molecular Evolution.
Charpentier (actualmente en un Instituto Max Planck de Berlín) y Doudna (en la Universidad de California en Berkeley) describieron en su artículo conjunto en la revista Science los componentes de un sistema CRISPR, que incluye a la nucleasa Cas9, de la bacteria patógena Streptococcus pyogenes, y comprobaron que cortaba específicamente ADN en los tubos de ensayo del laboratorio. Dedujeron, acertadamente, que esta actividad de corte específico del ADN podría ser usada sobre el genoma de cualquier célula de cualquier organismo, animal o vegetal, incluidos los seres humanos, para inducir la edición genética específica del gen elegido, gracias a la complementariedad de secuencias con la guía de ARN que usa el sistema CRISPR para dirigir el corte en el ADN del que se ocupa la nucleasa Cas9. Pero no lo demostraron. Quien sí lo demostró fue el investigador Feng Zhang unos meses después.
Zhang (del Instituto BROAD del MIT) publicó en enero de 2013, también en la revista Science, la primera demostración experimental de que, efectivamente, las herramientas CRISPR propuestas por Charpentier y Doudna, funcionaban para editar genes en células de mamífero, de ratón y humanas. En el mismo número de la revista, otro investigador George Church (Harvard Medical School) demostró también, de forma independiente, la funcionalidad de las herramientas CRISPR para editar el genoma de células humanas. Tras estas tres publicaciones pioneras se desató la revolución. Prácticamente todos los laboratorios de biología molecular del mundo incorporaron rápidamente la tecnología CRISPR y constataron lo poderosa, simple, eficaz, asequible y versátil que era. El resto es historia de la ciencia.
Hasta aquí el desarrollo inicial metodológico de unas herramientas de edición genética que han cambiado el panorama internacional de la ciencia, impactando de forma disruptiva en la biología, la biomedicina y la biotecnología. En la academia, gracias a repositorios de recursos CRISPR como Addgene, todos los investigadores tenemos acceso a prácticamente todas las herramientas CRISPR que se generan, y esto ha permitido una explosión de creatividad y la aparición de miles de publicaciones científicas que se acumulan ya sobre este tema. Ha sido y está siendo maravilloso ser testigo en primera línea de toda esta revolución.
Pero toda revolución tiene un lado oscuro. Que no tendría que haber sido problema. Pero que lo ha sido, y de forma muy importante, en el mundo CRISPR. Las instituciones asociadas a los dos equipos originales que describieron las herramientas CRISPR (Doudna y Charpentier, representados por la Universidad de California en Berkeley, «la costa oeste» de EE.UU.) y su uso en células humanas (Zhang, el instituto BROAD del MIT, «la costa este» de EE.UU.) se percataron que había un mercado potencial de centenares sino miles de millones de dolares por la explotación de los derechos de utilización de estas herramientas CRISPR en biomedicina y biotecnología y se lanzaron a proteger sus invenciones con sendas patentes, esperando que una de las dos se haría con la totalidad del mercado. Descartaron (y ese, en perspectiva, puede haber sido el inmenso error que cometieron, en mi humilde opinión) intentar llegar a un acuerdo y compartir los derechos de la patente CRISPR, con el cual las dos instituciones podrían haberse beneficiado en la parte que hubieran acordado para cada una. Pero no. Optaron por enfrentarse y litigar. He descrito esta interminable historia de desencuentros y disputas legales en mi libro Editando genes: recorta, pega y colorea (NextDoor Publishers, 3ª edición, 2021) y en varios artículos anteriores en este blog. Diez años después, y tras muchos millones de dolares gastados por cada una de las instituciones en ejercitos de abógados, parece que hemos llegado al (pen)último de los episodios de la interminable batalla de patentes CRISPR. Pleitos tengas…
El resumen actual es el siguiente: el instituto BROAD (Zhang) es quien tiene la titularidad y los derechos de explotación de la tecnología CRISPR en EE.UU, mientras que la solicitud de patente de la UC Berkeley (Doudna y Charpentier) en el mismo sentido ha sido finalmente desestimada. Sin embargo en Europa la situación es la contraria. La titularidad y los derechos de explotación de la tecnología CRISPR en Europa corresponde a la UC Berkeley (Doudna y Charpentier), mientras que la solicitud realizada por el BROAD fue igualmente desestimada. Naturalmente me refiero a las solicitudes de patentes originales. El titular fácil es resumirlo diciendo que las ganadoras del Nobel se quedan fuera de la patente y el perdedor del Nobel se queda finalmente con la patente. Pero, evidentemente el tema es mucho más complejo, como he comentado en esta entrevista en ABC.
Hay centenares o miles de patentes adicionales CRISPR que se han presentado por estas dos instituciones, y por muchas otras en todo el mundo, que cubren aspectos más específicos o desarrollos o variantes de los sistemas CRISPR, a cual más ingenioso e innovador. Es decir, cometeríamos un error si pensáramos que el universo CRISPR se reduce a la batalla entre esos dos actores principales: UC Berkeley y BROAD, por importantes que sean, y por sugerente que sea el culebrón y la parafernalia que se ha montado a su alrededor. De alguna manera la Academia de Ciencias Sueca determinó que la propuesta, la idea de que un sistema CRISPR de defensa bacteriano pudiera ser usado como herramienta de edición genética, lanzada por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, las hacía merecedoras del Premio Nobel de Química de 2020, negándole el mismo privilegio a Feng Zhang, quien, junto a George Church, fue quien demostró experimentalmente la idea de las dos investigadoras. Esta demostración, que no lo sirvió para el Nobel, sin embargo le habrá valido a Feng Zhang (y al Instituto Broad) para refrendar la titularidad de la patente CRISPR (en EE.UU.).
A continuación voy a relatar, de forma cronológica, algunos de los eventos más importantes que han tenido lugar durante esta larga, triste e innecesaria guerra por la patente original CRISPR, con la única intención de poner un poco de orden en la gran cantidad de noticias e información que hay disponible sobre el tema, y para que sea más sencillo poder saber dónde estamos ahora y cómo hemos llegado hasta aquí:
- 1 de marzo de 2012 Aparente fecha en la que se recoge la concepción de la idea por parte del laboratorio de Jennifer Doudna (UC Berkeley) y Emmanuelle Charpentier de que los sistemas CRISPR bacterianos pueden funcionar como herramientas de edición genética en todo tipo de células
- 25 de mayo de 2012 La Universidad de California en Berkeley (representando a Jennifer Doudna y Martin Jinek), la Universidad de Viena (representando a Krzysztof Chylinski) y Emmanuelle Charpentier (representándose a sí misma) depositan una primera solicitud de patente (Número de solicitud: 61652086) en la USPO para proteger el uso de la tecnología CRISPR que iban a describir en un artículo (que acabaría publicándose en la revista Science en junio de 2012, y del cual eran coautores los cuatro coinventores citados en la patente). La representatividad posterior del consorcio será ejercida posteriormente por la Universidad de California en Berkeley, a través de The Regents of the University of California, con sede en Oakland (CA, EE.UU.). La patente será ampliada posteriormente y registrada formalmente el 15 de marzo de 2013, pero se le mantendrá la fecha de prioridad de 25 de mayo de 2012. La patente contiene 155 reivindicaciones, pero se refiere a «células modificadas genéticamente que producen la nucleasa Cas9» y a «organismos multicelulares no humanos transgénicos para Cas9».
- 28 de junio de 2012 La revista Science publica online el artículo de Charpentier y Doudna donde proponen usar los sistemas CRISPR como herramientas de edición genética
- 12 de diciembre de 2012 El instituto BROAD y el MIT (representando únicamente a Feng Zhang, como inventor único) depositan una primera solicitud de patente (Número de solicitud: 61736527) en la USPO para proteger el uso de la tecnología CRISPR que iba a describir en un artículo (que acabaría publicándose en la revista Science en enero de 2013). La patente será también ampliada posteriormente por el Instituto BROAD y registrada formalmente el 15 de octubre de 2013, pero se le mantendrá la fecha de prioridad del 12 de diciembre de 2012. La solicitud de patente contiene apenas 20 reivindicaciones pero de forma más clara que la solicitud de patente de la UC Berkeley se refiere a adaptar el sistema CRISPR para poder usarlo en células humanas, sin necesidad de convertirlas estas en transgénicas. Los abogados del BROAD-MIT abonan una cantidad extra a la USPO para que su patente sea evaluada con mayor celeridad (procedimiento legal, llamado petition to make special under accelerated examination program), que tiene también sus riesgos, puesto que los abogados aceptan que la patente sea aprobada o no, sin derecho a cambios ni a modificaciones ni a posteriores litigaciones. Es decir, u obtienes la patente o te quedas sin nada. Los abogados de la UC deciden no utilizar este procedimiento, arriesgado, y optan por esperar a que su patente sea examinada cuando les toque, según el orden de entrada, algo que más tarde lamentarán.
- 3 de enero de 2013 La revista Science publica online el artículo de Zhang donde demuestra que las herramientas CRISPR pueden editar genes específicos en células de ratón y en celulas humanas.
- 29 de enero de 2013 La revista ELife publica un trabajo del laboratorio de Jennifer Doudna (sin la participación de Emmanuelle Charpentier) en el que finalmente también demuestran que las herramientas CRISPR funcionan para editar genes en células humanas. Pero obviamente esta demostración llega más tarde que la del equipo de Feng Zhang, que mantiene la prioridad en su demostración de uso.
- 15 de abril de 2014 La USPO concede al Instituto BROAD la patente CRISPR (USPO Nr. 8,697,359), titulada «CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products«. ¿Cómo pudo la USPO otorgar la patente al Instituto BROAD que sin embargo depositó la patente después que la UC Berkeley? Porque hasta marzo de 2013 la USPO se regía por el principio «first-to-invent» (el primero que inventa, que demuestra una invención), y no por el principio que rige en el resto de oficinas de patentes, también en Europa, de «first-to-file» (el primero que registra la patente). Este sistema cambió en la USPO en marzo de 2013, adaptando el modelo europeo (first-to-file), pero para entonces las dos patentes ya habían sido depositadas y fueron procesadas siguiendo el modelo anterior (first-to-invent). Ciertamente quien había demostrado primero el funcionamiento de los sistemas CRISPR en células humanas había sido el equipo de Feng Zhang del BROAD, no el consorcio de Doudna y Charpentier, representados por la UC Berkeley.
- 21 de diciembre de 2015 La UC Berkeley presenta ante la USPO un procedimiento de interferencia, alegando que la patente CRISPR concedida el año anterior al Instituto BROAD y registrada con posterioridad contenía reivindicaciones que interferían con las suyas, que habían ido cambiando y alterando en los meses anteriores (es posible modificar las patentes con nueva información, pero se mantiene la fecha inicial de depósito como fecha de prioridad) intentando ampliar el campo de acción de las CRISPR, a todo tipo de células, procariotas y eucariotas.
- 15 de febrero de 2017 El U.S. Patent Trial and Appeal Board (PTAB), el tribunal de la USPO encargado de dirimir la demanda por interferencia de patentes que había presentado la UC Berkeley contra el Instituto BROAD falló a favor de este último, determinando que no había interferencia y que las reivindicaciones del BROAD eran distintas a las de la UC Berkeley y, por lo tanto, no había interferencia alguna. Esta decisión, que refrendaba la titularidad de la patente CRISPR para el Instituto BROAD, era por supuesto recurrible. Adivinad qué paso. Efectivamente, la UC Berkeley recurrió nuevamente esa decisión, elevando el caso a nivel Federal, ante el U.S. Court of Appeals for the Federal Circuit, y también, de nuevo, ante el PTAB presentando una nueva reclamación de interferencia, insatisfecha con el veredicto del tribunal.
- 11 de febrero de 2018 El tribunal Federal de apelación al que la UC Berkeley había acudido para defender su reclamación falla nuevamente en favor del Instituto BROAD y confirma la decisión adoptada por el PTAB de que no hay interferencia entre las patentes del BROAD y de la UC Berkeley. Esta última prosigue con su reclamación al PTAB.
- 10 de septiembre de 2020 De nuevo, el mismo tribunal PTAB de la USPO, que tenía que resolver la nueva solicitud de interferencia presentada por la UC Berkeley, resolvió que la titularidad de la patente CRISPR en relación a su uso en células eucariotas (en células humanas) correspondía efectivamente al Instituto BROAD, que había visto aprobada su patente en abril de 2014 y muchas más patentes después de esta primera. De nuevo la UC Berkeley veía, con desespero, como sus reclamaciones no eran atendidas y como el tribunal refrendaba la titularidad de la patente CRISPR en favor del Instituto BROAD. Y de nuevo volvió a presentar un recurso ante el mismo tribunal, reclamando su prioridad en el proceso inventivo de las herramientas CRISPR desdeñando el hecho, cierto, que hubiera sido el BROAD quien lo demostró experimentalmente primero, dando a entender que era poco menos que obvia y automática la demostración, que lo relevante era el diseño de las herramientas, cuya titularidad reclamaban denodadamente la UC Berkeley.
- 28 de febrero de 2022 El tribunal PTAB de la USPO ha fallado nuevamente a favor del Instituto BROAD, refrendando de nuevo que a ellos les correspondía la titularidad de la patente CRISPR en células eucariotas (en plantas y animales, incluyendo naturalmente usos en humanos) por haber demostrado experimentalmente antes la función del complejo CRISPR (la nucleasa Cas9 guiada por ARN para cortar un gen específico) en células de mamífero, negando la interpretación de la UC Berkeley que defendía que sus experimentos preliminares en tubos de ensayo en el laboratorio eran prueba suficiente para suponer razonablemente que el experimento debía funcionar también en células de mamífero. Y, lo que es más importante, el mismo tribunal PTAB en su sentencia determina que, como consecuencia de esta última decisión, la solicitud de patente presentada por la UC Berkeley el 25 de mayo de 2012 (¡casi 10 años antes!) no va a ser otorgada, eliminándola del proceso de evaluación, dado que sus reivindicaciones no son patentables, tras la prioridad otorgada al Instituto BROAD.
CONCLUSIÓN ACTUAL relativa a la patente original CRISPR y a sus aplicaciones en células eucariotas (humanas). El titular de esta patente CRISPR es el Instituto BROAD (Feng Zhang) y la solicitud que en su día presentó la UC Berkeley (Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier) ha sido desestimada. Naturalmente la UC Berkeley puede volver a apelar por enésima vez, para hacer sus derechos de titularidad. Y Jennifer Doudna, que está descontenta obviamente con esta última decisión, dice que apelarán. Sin embargo no parece que este camino tenga demasiado recorrido, teniendo en cuenta que la PTAB ya ha fallado que no hay «evidencias substanciales» de que la UC Berkeley hubiera podido validar experimentalmente su propuesta de que las herramientas CRISPR funcionaran en células eucariotas, mientras que tras las investigaciones realizadas, ha quedado constancia que el Instituto BROAD ya tenía el sistema funcionando en células eucariotas el 5 de octubre de 2012, que es la fecha en la que remitieron su artículo a publicar a Science, artículo que sería finalmente aceptado el 12 de diciembre de 2012 y sería conocido por la comunidad científica el 3 de enero de 2013, fecha de su publicación online.
¿Cuales son las consecuencias de esta última decisión tomada por el tribunal PTAB de la USPO?
En primer lugar, en EE.UU., la patente CRISPR para poder usar esta tecnología en organismos eucariotas (en seres humanos) está en manos del Instituto BROAD, que ha licenciado la patente a una empresa asociada, EDITAS Medicine, que tiene a Feng Zhang entre sus investigadores involucrados, y que es responsable de un ensayo clínico para tratar la patología Amaurosis Congénita de Leber de tipo 10, ACL10, encaminado a evaluar la seguridad de una estrategia terapéutica CRISPR para eliminar unas secuencias crípticas en un intrón del gen CEP290 que causan son procesamiento erróneo y la degeneración de la retina. Naturalmente, tras la noticia del 28 de febrero de 2022, el valor de las acciones de EDITAS Medicine se revalorizó fuertemente (+17%).
En segundo lugar las empresas relacionadas con Jennifer Doudna (Caribou Biosciences; Intellia Therapeutics) y Emmanuelle Charpentier (CRISPR Therapeutics) perdieron parte de su valor en bolsa (-9.2% Intellia Therapeutics, -1.4% CRISPR Therapeutics) tras conocerse la última sentencia. Y, en EE.UU. tienen un problema adicional. La patente de UC Berkeley de la que dependían (y que estaba en proceso de evaluación), en EE.UU., ha sido desestimada, y ahora no tienen licencia para aplicar esta tecnología, a menos que formalicen un acuerdo de licencia con el titular reconocido de la patente CRISPR, que no es otro (en EE.UU.) que el Instituto BROAD. A pesar de haber perdido la patente hay que reconocer que tanto Intellia Therapeutics (con su ensayo clínico exitoso para tratar la enfermedad rara transtiretina amiloidosis congénita, probado con éxito en ratones, en macacos y en pacientes) como CRISPR Therapeutics (con su ensayo clínico igual de exitoso para tratar la anemia falciforme, inactivando un represor y reactivando la expresión del gen Gamma-Globina para reemplazar al gen mutado de la Beta-Globina) han tenido éxitos rotundos en la clínica, más que EDITAS Medicine (todavía en fase I/II de evaluación de seguridad y eficacia inicial en su ensayo para tratar la ACL10, y en proyecto para otras enfermedades). Por lo tanto uno podría suponer (o esperar) que, por mutuo interés, tanto estas empresas (Intellia Therapeutics y CRISPR Therapeutics, responsables de ensayos clíncos de éxito) como el Instituto BROAD (titular de la patente CRISPR en EE.UU.) estarían condenadas a entenderse. Aunque también pensábamos muchos que la UC Berkeley y el Instituto BROAD debieran haberse sentado y decidido una justa distribución de beneficios, tras haber acordado la explotación conjunta de la tecnología CRISPR. Algo que nunca pasó. Y optaron por litigar, durante 10 años, con un coste económico, social y humano muy importante. Algo que no se entiende, incluso recordando que el plazo máximo de explotación de las patentes es de 20 años, contados a partir de la fecha de prioridad, que es de 2012. Por lo tanto, a día de hoy, ya han «consumido» (ya han perdido) 10 años de los 20 posibles de explotación, litigando.
Y hasta aquí hemos llegado. Pleitos tengas…
BOARD es fruto de la larga experiencia del MIT. Alexsander Rich tampoco recibió el Nobel pero du escuela ganó la guerra. Con la venia de Dios.
Excelente el recorrido histórico de los acontecimientos sobre el proceso de investigación y de patentes. Gracias, soy seguidor del bloc del Dr. Montoliu desde Sur América.
Gracias por describirnos estos avatares tan humanos que acompañan al desarrollo de la Ciencia.
Cuanto le agradezco todo lo que aprendo a través de su blog.