En general, en la mayoría de enfermedades congénitas, esto es, de base genética, las mutaciones en la zona codificante, la que acaba convirtiéndose en proteína, una vez transcrita y traducida, son las causas determinantes de la patología. La substitución, inserción, deleción o inversión de una o varias letras en el ADN provoca que la proteína codificada se fabrique de forma anómala, o se trunque, y vea alterada o sea incapaz de cumplir su función. Hable ya de este tema en el segundo vídeo de la serie BIOTENTE en mi canal de YouTube, y lo explique en el artículo posterior publicado en este mismo blog, en marzo de 2020.

Pero existen otro tipo de alteraciones genéticas que también causan enfermedades y que no están relacionadas con la zona codificante del gen, sino con sus regiones colindantes, en particular con la zona preliminar, inicial, no codificante, que no se va a convertir en proteína. Este es el caso del síndrome del cromosoma X frágil, una enfermedad rara congénita que es la causa más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria. En este enlace podéis ver un webinar que impartí recientemente sobre este síndrome, su origen y causas genéticas y las posibles estrategias de terapia génica que pueden desarrollarse, invitado por las asociaciones de pacientes de cromosoma X frágil, a nivel autonómico y nacional. En el nuevo vídeo de divulgación científica de la serie BIOTENTE, el vídeo número 17, he vuelto a usar las piezas del juego de construcción TENTE para explicar, brevemente y de forma sencilla, la base genética del síndrome del X frágil. El nuevo vídeo, dura unos ~10 minutos, que bastan para explicar con sencillez , y al alcance de todo el mundo, las alteraciones características que ocurren en el gen causante de esta patología.

El síndrome del cromosoma X frágil es una enfermedad rara, con una prevalencia de ~1:4.000 (2.400-6.000) variable. Los trastornos y afectaciones asociadas son muy variables y puyeden incluir: retraso y alteración del desarrollo motor, discapacidad intelectual, alteraciones anatómicas y trastornos de la conducta encuadrables dentro de los Trastornos del Espectro Autista (TEA). La enfermedad está causada por el silenciamiento (inactivación) del gen FMR1, que codifica la proteína FMRP. Este gen está en el cromosoma X (de ahí el nombre del síndrome) y por lo tanto presenta una herencia dominante ligada al sexo, más frecuente en varones (XY) que en mujeres (XX). Esta proteína se une a ARN y regula la síntesis de otras proteínas. Está relacionada con funciones de plasticidad sináptica y de funcionamiento del Sistema Nervioso Central (SNC), de ahí el amplio rango de alteraciones neurológicas que están asociadas a esta enfermedad rara.

A diferencia de lo que ocurre con la mayoría de otras enfermedades congénitas, en el síndrome del cromosoma X frágil, el gen asociado (FMR1) se silencia, no se transcribe, no puede convertirse en ARN mensajero. Y esa inactivación provoca que no pueda fabricarse ya más proteína. Y la falta, la carencia de la proteína FMRP es lo que provoca el amplio abanico de consecuencias patológicas características del síndrome del X frágil. El silenciamiento está provocado por el aumento anómalo de repeticiones del trinucleótido (tres letras juntas en el ADN) CGG situadas en la zona inicial del gen, que se transcribe pero no se traduce, en una zona no codificante llamada 5’UTR (región no traducida situada al inicio del gen), cuyo número normalmente es inferior a 50-55 repeticiones. Errores en la replicación del ADN pueden provocar que aumente ese número de repeticiones. Más allá de 55 y cuando estas son inferiores a 200 empieza a alterarse la transcripción del gen, al empezar a metilarse (con residuos CH3) las citosinas del triplete CGG, y esa metilación activa la condensación del gen. Más allá de 200 repeticiones CGG provoca una metilación masiva que inactiva y silencia por completo el gen FMR1, impidiéndose la producción de la proteína codificada FMRP. Se trata de un espectro continuo de alteraciones, con presentación muy variable, atendiendo al número de repeticiones CGG en esta zona y a su estado de metilación. A la situación intermedia (entre 55-200 repeticiones CGG) se la denomina estado premutacional y puede estar asociado a diversos síndromes relacionados con el síndrome del X frágil, tales como FXPOI, FXTAS y FXAND. Más allá de 200 repeticiones CGG corresponde al síndrome del cromosoma X frágil propiamente dicho.

En definitiva, en este nuevo vídeo BIOTENTE explico cómo se producen estos aumentos en las repeticiones CGG de la zona inicial del gen FMR1, no codificante (que no se traduce a proteína), lo cual determina su metilación y la inactivación de todo el gen. La falta de protéina FMRP es lo que provoca el conjunto de síntomas característicos de esta enfermedad. En este webinar repasé diversas posibles intervenciones de terapia génica que podrían investigarse para restaurar la función del gen. Estas propuestas de terapia génica también incluyen el uso de variantes CRISPR de última generación, capaces de forzar la desmetilación del gen, como se demostró ya experimentalmente en modelos célulares y animales de la enfermedad por el laboratorio de Rudolf Jaenisch.

Posibles aproximaciones de terapia génica en el síndrome del cromosoma X frágil:

• Eliminación mediante CRISPR de las repeticiones CGG supernumerarias
• Añadir una copia funcional del gen FMR1 mediante vectores virales AAV administrados sistémicamente o en el cerebro
• Promover la desmetilación de las repeticiones CGG mediante CRISPR para reactivar la expresión del gen FMR1
• Bloquear los ARN resultantes con las repeticiones CGG