Este es el tercer libro sobre las herramientas CRISPR de edición genética que comento, tras reseñar los libros de Walter Isaacson (The Code Breaker, 2021) y Kevin Davies (Editing Humanity, 2020). Este nuevo libro, escrito al alimón entre la investigadora Jennifer Doudna y el investigador Samuel Sternberg, actualmente en la Universidad de Columbia y otrora estudiante de doctorado con Doudna en Berkeley, California, en realidad es anterior a los otros dos, e incluso anterior a la 1ª edición de mi libro Editando genes: recorta, pega y colorea, publicado en febrero de 2019 (el primero que se publicó en español). Una grieta en la creación (A Crack in Creation) se publicó por vez primera en junio de 2017, lo cual quiere decir que muy probablemente el texto final se completó a finales de 2016 (la primera edición de mi libro se completó dos años después, a finales de 2018). De hecho, el epílogo, escrito por Jennifer Doudna, está fechado en septiembre de 2016. Estos cinco años que han pasado desde entonces es toda una eternidad en el universo CRISPR. Es importante empezar haciendo esta matización pues el contenido, orientación y discusiones que incluye el libro han de contextualizarse a los conocimientos que teníamos de la revolución CRISPR en 2016, apenas cuatro años después de que Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier publicaran su trabajo conjunto en la revista Science, el artículo que les llevaría a ganar el Premio Nobel de Química ocho años después.

Este es un libro peculiar, muy personal, aparentemente escrito por Jennifer Doudna (está escrito en primera persona, en singular), aunque en realidad fue escrito conjuntamente con Samuel Sternberg, su ex-estudiante de doctorado, lo cual aclaran al principio del libro, optando por la primera persona, aunque no de forma demasiado convincente. Aunque se mencionan, escasamente, otros investigadores de la carrera de descubrimientos que llevaron a lanzar las herramientas CRISPR de edición genética y sus aplicaciones, estos aparecen diluidos por un uso exhaustivo de la primera persona, que, probablemente sin pretenderlo, casa mal con el trabajo colaborativo consubstancial a todo proyecto científico y minimiza o diluye en exceso el trabajo de otros muchos investigadores. En particular, la participación de Emmanuelle Charpentier en el descubrimiento principal, que aparece naturalmente acreditada, no es demasiado elocuente. Se entiende perfectamente por qué Emmanuelle Charpentier, que no participó ni en la escritura ni en la corrección del libro, no le haya gustado demasiado este libro, como confesó a Isaacson en su libro The Code Breaker.

Si me permitís la comparación, con la debida distancia y consideración, este libro de Doudna y Sternberg (o, en realidad, de Doudna) se asemeja bastante al mítico libro La doble hélice, de James Watson, que tantas generaciones de científicos han descubierto y les ha servido de inspiración, incluida la propia Doudna. Por supuesto no en el tono. Doudna es mucho más amable, educada y tranquila en todo su texto, sin agrias referencias personales ni comentarios sarcásticos o negativos de sus colegas, colaboradores o competidores (el único momento de sinceridad que se le escapa, en el epílogo, es una referencia a las «perturbadoras traiciones» [disturbed betrayals] a las que ha tenido que enfrentarse, muy a su pesar, sin duda una referencia velada a su batalla legal con el Instituto Broad y el investigador Feng Zhang por la titularidad de la patente CRISPR, episodio descrito en detalle en La descodificadora).

Este libro es la historia del descubrimiento de las herramientas CRISPR de edición genética que quiere contarnos Jennifer Doudna, «su» historia. A diferencia de los libros de Isaacson, Davies y el mío propio también, donde hay un intento de situar cronológicamente todos los hallazgos, avances e investigadores que llevaron a Doudna y a Charpentier a proponer el uso de un sistema de defensa bacteriano como herramientas de edición genética en 2012, Jennifer Doudna nos explica en este libro su versión de los acontecimientos, ampliando, resumiendo o evitando comentar aquello que considera más oportuno en cada momento. Nada que decir. Está en su perfecto derecho, es un libro de autor sin pretensión de reflejar el recorrido histórico de los eventos. De hecho de Jennifer Doudna conocemos su versión de forma directa, a través de este libro, e indirecta, a través de la biografía que le escribe, años más tarde, Walter Isaacson en La Descodificadora.

De la misma manera que no sabemos la versión de Francis Crick sobre lo que ocurrió para llevarles a descubrir la estructura del ADN, tampoco sabemos en esta ocasión la versión de Emmanuelle Charpentier, cuyo trabajo planea sobre muchas páginas del libro. Ni tampoco sabemos las versiones de Feng Zhang o George Church al respecto. Sería sin duda muy interesante, para poder completar la interpretación de los hechos, el que alguno de estos tres investigadores, o los tres, publicaran sus versiones en libros independientes, pero me temo que los tres, Charpentier, Zhang y Church, son investigadores de laboratorio, más interesados en los experimentos del día a día, y menos inclinados a la divulgación popular de sus hallazgos, algo que la propia Doudna reconoce que ha tenido que aprender y, sin duda, un talento que ha desarrollado con los años, multiplicándose en actos públicos, para explicar las capacidades y los potenciales riesgos de la edición genética con CRISPR, algo sin duda que hay que agradecerle.

El libro está dividido en dos partes claramente diferenciadas, la herramienta (the tool) y la tarea (the task), ocho capítulos y un epílogo, para un total de 281 páginas. El libro empieza con referencias oníricas de la propia Doudna en una playa de Hawaii, donde pasó su infancia y juventud, contemplando horrorizada como un tren de olas enormes se acercan y están a punto de arrastrarla, y su voluntad de ir a por la ola, para atravesarla y poder contarlo, antes de darse cuenta de que otra ola esperaba detrás, y otra, y otra, sueño que ella asocia al enorme reto al que ha tenido que enfrentarse con el desarrollo de la edición genética con CRISPR. El otro sueño también referido en el libro es el ya famoso episodio, recogido en La descodificadora y en Editando la humanidad, en el que se le aparece Hitler con cara de cerdo, solícito y listo para aprender a utilizar las herramientas CRISPR, una pesadilla que la atormenta y parece acompañar muchos de los pasajes sobre edición genética en humanos incluidos en el libro.

Las referencias explícitas al trabajo de otros investigadores en el texto son contadas (aunque el libro contiene al final una buena colección de referencias bibliográficas contextualizadas a la frase correspondiente de cada capítulo, una manera distinta e interesante de evitar el uso de números o llamadas en el texto principal). Naturalmente aparece Francis Mojica pero Jennifer Doudna atribuye incorrectamente a Ruud Jansen el origen del acrónimo CRISPR, al aparecer publicado por vez primera en un artículo de este investigador en 2002, sin percatarse que Jansen solo recogió la idea que le remitió Mojica. En general, como sucede con otros investigadores norteamericanos, el mundo investigador al que se refiere el libro está formado por EE.UU., Reino Unido, China y poco más, sin demasiadas referencias europeas. El libro tampoco menciona las secuencias PAM, otro acrónimo propuesto por Mojica, en aras, supongo, de simplificar cómo funcionan las herramientas CRISPR. En este sentido es mucho más técnica y explícita la descripción del funcionamiento de las CRISPR en Editando la humanidad y Editando genes.

Doudna naturalmente relata su histórico encuentro, a principios de 2006, con Jillian Banfield, microbióloga colega suya en Berkeley, quien le informa del mundo CRISPR, le habla de la publicación de Mojica y otros, y le sugiere empezar a trabajar en este campo, ignoto para Jennifer hasta ese momento. Resulta interesante finalmente leer, de primera mano este episodio, tras haberlo leído explicado por terceras personas en muchas otras publicaciones. Es igualmente interesante cómo se refiere al artículo fundamental de su carrera científica (junto con Charpentier, en 2012, aunque Doudna tenía ya detrás muchos artículos top en el mundo del ARN, de ribozimas y de resolución de estructuras de numerosas moléculas relacionadas) y cómo se refiere al otro artículo del investigador lituano Virginijus Siksnys diciendo que fue otro artículo similar que apareció publicado en «otoño». Recordemos que el artículo de Doudna y Charpentier aparece online en Science el 28 de junio de 2012, y el de Siksnys aparece en PNAS el 4 de septiembre de 2012, todavía en «verano», ¡como el suyo! Deja bien claro que el trabajo fundamental se realizó en su laboratorio, incluyendo la propuesta de unir las dos moléculas de ARN (crARN y tracrARN) en una sola (sgARN). El trabajo de Siksnys no incluía referencia alguna al tracrARN, molécula indispensable para el funcionamiento del sistema CRISPR-Cas, que había descubierto Emmanuelle Charpentier en 2011. Lo cierto es que entre 2006 y 2011, cuando coinciden por vez primera Doudna y Charpentier en San Juan de Puerto Rico, el laboratorio de Jennifer Doudna solamente había trabajado con los sistemas CRISPR-Cas de clase I, mucho más complejos que los de clase II, que fue el sistema que le presentó e introdujo Emmanuelle Charpentier al proponerles colaborar para describir el sistema CRISPR-Cas9 de Streptococcus pyogenes, un patógeno humano, cuyo sistema CRISPR es mucho más sencillo y fue el que finalmente se usó en su artículo de 2012, y el que finalmente se popularizó y distribuyó por todos los laboratorios del mundo. El libro se refiere extensamente a la colaboración entre el investigador postdoctoral checo de Doudna, Martin Jinek, y el estudiante polaco de doctorado de Charpentier, Krzysztof Chylinski, que se quedó en Viena mientras su jefa ya estaba en Umea (Suecia). Un reconocimiento adicional y especial a Charpentier al respecto creo que hubiera sido adecuado. Quizás sea producto del ideal de Doudna de cómo entiende ella la investigación, como ella misma describe en el epílogo, con dos palabras: colaboración y competición.

Tampoco aparecen resaltados los experimentos clave, los pioneros, de Feng Zhang (3 de enero de 2013) y George Church (3 de enero de 2013), los primeros que logran hacer funcionar el sistema CRISPR-Cas9 en células humanas, a principios de 2013. Los primeros resultados verdaderos de edición genética con CRISPR en eucariotas, como reconoce casi todo el mundo en este campo. Estas dos publicaciones principales quedan diluidas en un grupo de «seis publicaciones» que demostraron «a principios de 2013» que era posible usar las herramientas CRISPR-Cas9 para editar genes, incluyendo en la lista la aportación de los laboratorios de Keith Joung (29 de enero de 2013), Jin-Soo Kim (29 de enero de 2013) y Luciano Marraffini (29 de enero de 2013) y, por supuesto, su propio intento, que desarrolla con su postdoc Martin Jinek y finalmente es publicado en la revista eLife (29 de enero de 2013), sin colaborar con Emmanuelle Charpentier. Este último, su publicación demostrando que las CRISPR funcionan para editar genes en células humanos, es el único trabajo que describe con gran detalle en este libro (además del artículo de 2012). Resulta imposible no correlacionar estos comentarios con la idea lanzada desde Berkeley, en su batalla legal sobre patentes con el Instituto Broad, de que era «obvio» lograr que el sistema de edición genética CRISPR-Cas9 presentado por Doudna y Charpentier en junio de 2012 funcionara en células humanas (dado que al menos cinco laboratorios lo consiguieron en eucariotas, Joung en peces cebra, teniendo en cuenta que Marraffini lo consiguió en otras bacterias). Frente a la idea lanzada por el «Broad» (que acabó imponiéndose en la oficina de patentes de EE.UU.) de que no era nada obvio lograr editar genéticamente genes humanos con las herramientas CRISPR solamente a partir del artículo en Science de las dos investigadoras de verano de 2012. Evidentemente ni una palabra se menciona en todo este libro sobre la batalla legal y cualquier otro conflicto que el laboratorio de Jennifer Doudna tuvo con otros laboratorios y empresas, tribulaciones que sí aparecen relatadas en el resto de libros CRISPR. Tampoco se menciona apenas en el libro sus intereses y participaciones empresariales. Tampoco hay referencia alguna a la polémica generada por la revisión de Eric Lander (The heroes of CRISPR), publicada en enero de 2016, que no gustó en absoluto a Doudna. Ni comentario alguno sobre los editores de bases, que fueron lanzados por David Liu en abril de 2016. Diría que este libro presenta una historia relativamente sesgada (lógicamente es la visión particular de uno de los laboratorios contendientes) y edulcorada de los sucesos clave que acontecieron entre 2012 y 2014 (cuando la patente se otorga inicialmente al Instituto Broad). Un nuevo ejemplo de que estamos ante la versión de los hechos según la desea contar la autora (los autores) del libro.

En el lado de los aspectos que merecen ser resaltados de este libro cabe reseñar que es de los primeros (junto con Editando Genes) que se refiere a otros investigadores clave en la popularización de las herramientas CRISPR, como por ejemplo Rudolf Jaenisch, que en mayo de 2013 fue el primero en demostrar la funcionalidad del sistema CRISPR-Cas9 para editar fácilmente genes en el ratón. También se refiere (y esto se lo agradezco de corazón por la parte que me toca) a un marcador excepcional, el gen Tyr (tirosinasa) como uno de los genes más utilizados para demostrar funcionalidad CRISPR, dado que su inactivación correlaciona con la pérdida de pigmentación, y uno de los tipos más comunes de albinismo (OCA1: albinismo oculocutáneo de tipo 1).

Durante todo el libro asistimos a la progresiva evolución de las ideas de Jennifer Doudna en temas tan controvertidos y polémicos como la edición genética de embriones humanos con fines reproductivos, la llamada edición germinal. Parte de un rechazo casi absoluto, hasta llegar primero a una especie de moratoria (sin mencionar la palabra) y finalmente concluir, en su estado actual, en un «prudente camino hacia adelante» (prudent path forward) como ella misma y otros científicos acordaron definir en una reunión promovida por ella en Napa para discutir sobre los aspectos de seguridad, éticos y regulatorios del uso de las herramientas CRISPR para modificar el genoma humano de forma irreversible. Es decir, no parece prudente aplicar estas técnicas ahora, por sus limitaciones e incertidumbres, pero tampoco parece prudente bloquear o limitar la investigación al respecto con moratorias (como proclamaron años después, en 2019, otro grupo de investigadores, entre ellos Emmanuelle Charpentier). Por la fecha de publicación del libro hay que resaltar que en 2016 todavía no sabíamos lo que se nos venía encima con el experimento irresponsable de He Jiankui, conocido en noviembre de 2018. Sin embargo, Doudna si que puede comentar en este libro el primer experimento de edición genética con CRISPR de embriones humanos, que conocimos en abril de 2015, y que generó muchísimo debate, a la espera de lo que explotaría tres años después.

Los capítulos finales de este libro son un relato de los temores, escalofríos y pesadillas que asaltan a Jennifer Doudna, pensando en el mal uso que alguien pudiera dar a su preciado sistema de edición genética CRISPR, que considera su legado, y que de alguna manera teme que se vea manchado por aplicaciones egoístas, injustificables o hasta criminales, que vayan más allá del esperado y deseado, por ella y por la gran mayoría de investigadores, uso terapéutico, para hacer el bien, para curar o aliviar tanto sufrimiento del que es regularmente consciente por la multitud de pacientes y familiares de pacientes que se dirigen ahora a ella en busca de esperanza, de una solución, de una terapia para las enfermedades y los males que les aquejan. Comenta profusamente la delicada y a veces poco definida diferencia entre las aplicaciones terapéuticas y de mejora, y sobre cómo poder adelantarse a los acontecimientos estableciendo una discusión que involucre a todos los sectores implicados y que pueda llegar a establecer un marco normativo antes de que suceda lo inevitables (como así desgraciadamente sucedió con He Jiankui, al año siguiente de publicar este libro). De nuevo los sueños y el temor a ser vista como la Dra. Frankestein. Creo que esta es la parte en la que vemos a la Doudna más honesta, responsable y preocupada por cómo, quién y qué se va hacer con su querido sistema de edición genética.

Lógicamente el libro se termina de escribir cuatro años antes de que Jennifer Doudna (y Emmanuelle Charpentier) reciban el Premio Nobel de Química de 2020, y, no puede comentar este tema, pero tampoco comenta el hecho cierto que ella misma aparecía, en varias combinaciones, como candidata al Nobel desde hacía bastantes años, antes de 2016, ni los numerosos reconocimientos recibidos hasta entonces, quizás en un gesto de modestia o humildad. Su mensaje final no puede ser más claro. Disponemos ahora de herramientas (CRISPR) capaces de lo extraordinario y lo terrible, de controlar el futuro genético de muchas especies, incluida la nuestra, para lo bueno y para lo malo. Decidir cómo las gestionamos es el mayor reto al que nos hemos enfrentado como humanidad. Y, concluye Jennifer Doudna con un deseo, una creencia: I hope – I believe – that we are up to the task (Espero, creo, que estemos a la altura de la tarea). Nada más que añadir.

Este es un libro complementario, sin duda excepcional para todo interesado en la historia de la ciencia, en general, o en el universo CRISPR, en particular. Ahora bien, es un libro que hay que leer en su contexto, temporal (escrito en 2016) y espacial (el laboratorio de Jennifer Doudna). Es un libro que hay que interpretar desde la distancia, leyendo entre líneas y habiendo leído otros documentos y libros sobre el tema. Existe una versión en español de este libro, «Una grieta en la creación«, publicada por Alianza Editorial en 2020, traducida por James C.-G. Hombría y María José Sánchez, investigadores científicos del CSIC en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), en Sevilla.